Genetics of a Novel Form of Progressive Retinal Atrophy in Young Finnish Lapphunds
| Title: | Genetics of a Novel Form of Progressive Retinal Atrophy in Young Finnish Lapphunds |
| Author(s): | Lappalainen, Siiri |
| Contributor: | University of Helsinki, Faculty of Biological and Environmental Sciences |
| Degree program: | Master's Programme in Genetics and Molecular Biosciences |
| Specialisation: | Genetics and genomics |
| Language: | English |
| Acceptance year: | 2023 |
| Abstract: |
Etenevä verkkokalvon surkastuma (PRA) on yhteisnimitys koirilla esiintyvälle ryhmälle perinnöllisiä verkkokalvon rappeumasairauksia. Sairaus surkastuttaa silmän valoaistinsolut, mikä ajan myötä johtaa täydelliseen näönmenetykseen. PRA on yleisin koirilla esiintyvä verkkokalvon sairaus ja se on havaittu yli 100 eri koirarodussa. Sairaus on homologinen ihmisillä esiintyvälle verkkokalvon pigmenttirappeumalle tarjoten täten spontaanin suuren eläinmallin verkkokalvosairauksien geneettisen etiologian tutkimiselle.
Tämän maisterintutkielman tavoitteena oli tutkia nuorilla suomenlapinkoirilla esiintyvän uuden PRA-muodon geneettistä taustaa. Helsingin yliopiston koirien biopankin sisältämien kliinisten fenotyyppitietojen pohjalta koottu tutkimuskohortti koostui kuudesta sairastuneesta ja 10 kontrollikoirasta. Yhdistettynä sukutaulutietojen kanssa tämä uusi tautimuoto on todennäköisimmin autosomaalinen resessiivinen. Työ perustui geenikartoitus- ja seuraavan sukupolven sekvensointimenetelmien hyödyntämiselle. Geenikartoitus toteutettiin kahdella analyysimenetelmällä, genominlaajuisella assosiaatioanalyysillä ja homotsygotiakartoituksella. Kandidaattivarianttien etsinnässä puolestaan hyödynnettiin yhden sairaan koiran koko genomi sekvenssiä.
Tutkielmassa onnistuttiin kartoittamaan uusi ennestään tuntematon tautilokus kromosomissa 27. Kaikkein lupaavin kandidaattivariantti lokuksessa löytyi SOX5 geenin intronista. Tämä yhden emäksen substituutiovariantti validoitiin 23 koiralla. Geneettisessä validaatiossa saatiin lupaavia tuloksia. Mukana olleista viidestä sairaasta koirasta neljä oli homotsygootteja variantin suhteen, kun taas kontrollit olivat joko villityyppiä tai heterotsygootteja.
PRA:n geneettistä taustaa paremmin ymmärtämällä voidaan kehittää parempia diagnostisia menetelmiä, markkeripohjaista testausta ja uusia hoitomuotoja niin koirille kuin ihmisille. Lisätutkimuksia tarvitaan kuitenkin kandidaattivariantin molekulaarisen tautimekanismin ymmärtämiseksi.
Progressive retinal atrophy or PRA is a collective term for a group of hereditary degenerative retinal diseases in dogs. PRA affects the photoreceptor cells of the eye ultimately progressing into complete vision loss. Documented in over 100 breeds, it is the most common type of canine retinal diseases. PRA is considered a homologous disease to human retinitis pigmentosa, thus providing a large animal model for studying retinal biology and genetic aetiology of its diseases.
The objective of this thesis was to study the genetic cause of a novel form of PRA in young Finnish Lapphunds. Analysis built upon a combination of gene mapping methods and analysis of next generation sequencing data. Gene mapping was performed with two analysis methods, genome-wide association study and homozygosity mapping, utilising single nucleotide polymorphism microarray based genotype data.
Identifying a clinical phenotype from the canine biobank at the University of Helsinki resulted in a study cohort of six case and 10 control dogs. Combined with pedigree information, this early-onset PRA was most likely a new autosomal recessive condition in the breed. Genome-wide analyses resulted in the discovery of a disease-associated locus on chromosome 27. Findings of single nucleotide variant filtering of one whole-genome sequenced affected dog led to the prioritisation of an intronic substitution variant (T > C) in SOX5 gene as a potential cause of PRA. Genetic validation of the variant with 23 dogs showed promising results. Four out of five affected dogs were homozygous for the variant, while controls were either wild-type or heterozygotes.
As a result, a previously unknown disease locus was successfully identified, suggesting a possible new spontaneous canine model of retinitis pigmentosa. By better understanding the pathophysiological processes of disease, improved diagnostics and marker-based testing as well as novel therapies can be developed for both dog and man. However, further studies are needed to understand the underlying molecular mechanism of the candidate disease variant.
|
| Keyword(s): | Progressive retinal atrophy Etenevä verkkokalvon surkastuma PRA Finnish Lapphund SOX5 suomenlapinkoira |
Files in this item
| Files | Size | Format | View |
|---|---|---|---|
| Lappalainen_Siiri_Masters_Thesis_2023.pdf | 2.841Mb |