A normal T cell receptor beta CDR3 length distribution in patients with APECED
| Title: | A normal T cell receptor beta CDR3 length distribution in patients with APECED |
| Author(s): | Niemi, Heikki |
| Contributor: | University of Helsinki, Faculty of Medicine |
| Discipline: | Bacteriology and Immunology |
| Language: | English |
| Acceptance year: | 2016 |
| Abstract: |
Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) is caused by mutations in the AIRE gene. Murine studies suggest that AIRE controls thymic expression of tissue-restricted antigens, its absence allowing nonselected autoreactive cells to escape. We tested this in humans using the TCRb CDR3 length repertoire as a surrogate of thymic selection, as it shortens during the process. Analysis of healthy thymuses showed an altogether 1.9 base pair shortening, starting at the CD4+CD8+CD3low stage and continuing until the CD4+ subset, likely encompassing both the positive and negative selection. Comparison of five APECED patients with eight healthy controls showed a skewed repertoire with oligoclonal expansions in the patients' CD4+ and CD8+ populations. The average CDR3 length, however, was normal and unaffected by the skewing. This was also true of the hypothesized autoreactive CD8+CD45RA+ population. We failed to detect a subset with an abnormally long CDR3 repertoire, as would be predicted by a failure in selection.
Tutkimuksessa selvitettiin autoimmuunipolyendokrinopatia-kandidiaasi-ektodermidystrofia (APECED)-taudin syntymekanismin yksityiskohtia. APECEDin aiheuttaa mutaatio autoimmune regulator (AIRE)-geenissä, jonka ajatellaan hiiritöiden perusteella kontrolloivan kudosspesifisten antigeenien esittelyä kateenkorvassa. Mutaatio johtaa autoreaktiivisten T-solujen vapautumiseen ja autoimmuunimanifestaatioihin, kuten Addisonin tautiin ja lisäkilpirauhasen vajaatoimintaan. Kateenkorvassa tapahtuvan T-solujen selektioprosessin tutkimiseksi käytettiin T-solureseptorin CDR3-alueen pituusrepertuaarin muutosta toimivan selektion merkkinä, sillä alueen on osoitettu lyhenevän normaalin T-solukehityksen aikana. Omassa terveiden luovuttajien aineistossamme näimme myös kyseisen lyhenemän, joka alkaa CD4+CD8+CD3low vaiheesta jatkuen CD4+ vaiheeseen asti, käsittäen sekä positiivisen että negatiivisen valinnan. Lyhenemä oli keskimäärin 0,64 emäsparia. Verrattaessa APECED-potilaiden repertuaareja terveisiin verrokkeihin, potilaiden repertuaarit olivat vinoutuneempia ja niissä esiintyi oligoklonaalisia ekspansioita. Keskimääräinen CDR3-alueen pituus oli kuitenkin potilailla normaali. Tulos oli sama myös eristetyissä CD8+CD45RA+ soluissa, joiden on osoitettu olevan APECED-potilailla erilaistuneita aktiivisia effektorisoluja, jotka todennäköisesti muodostavat autoreaktiivisen populaation. Aineistomme ei löytänyt T-solupopulaatiota, jolla olisi ollut epänormaalin pitkä CDR3 reperturaari, toisin kuin olisi ollut ennustettavissa autoreaktiivisen populaation epäonnistuneen negatiivisen valinnan pohjalta.
|
| Keyword(s): | APECED T-Cells Thymus |
Files in this item
| Files | Size | Format | View |
|---|---|---|---|
| Tutkielma Heikki Niemi.pdf | 927.3Kb |
This item appears in the following Collection(s)
-
Faculty of Medicine [2302]