Maksan tulehdusreaktio idiosynkrasialle herkistävänä ilmiönä : rotan endotoksiinihepatiitti in vivo -mallina
| Title: | Maksan tulehdusreaktio idiosynkrasialle herkistävänä ilmiönä : rotan endotoksiinihepatiitti in vivo -mallina |
| Author(s): | Lehtinen, Tiia |
| Contributor: | University of Helsinki, Faculty of Veterinary Medicine, Department of Food and Environmental Hygiene |
| Discipline: | Toxicology |
| Language: | Finnish |
| Acceptance year: | 2008 |
| Abstract: |
Idiosyncratic drug reaction denotes a non-immunological hypersensitivity to a substance unrelated to drug toxicity. Idiosyncratic drug reactions occur rarely and unpredictably amongst drug users.
Endotoxins (lipopolysaccharides) are a part of the outer membrane of the cell wall of Gram-negative bacteria. Endotoxins may cause fever, leukopenia, and shock depending on the bacterial species and the health of the infected person. Usually endotoxins first insult the liver, a key detoxication organ in the host.
Endotoxins can provoke Kuppfer cells to release pro-inflammatory cytokines, such as tumour necrosis factor alpha (TNF-α) and interleukin-1 (IL-1), which can lead to systemic inflammatory response and damage liver. Inflammation and liver damage can sensitize to idiosyncratic drug reactions.
Endotoxin tolerance is defined as a reduced responsiveness to a lipopolysaccharide (LPS) challenge following the first encounter with endotoxin. Endotoxin tolerance is associated with a reduction of tumor necrosis factor alpha and interleukin-1 production in response to LPS. Endotoxin tolerance protects against a lethal challenge of LPS and prevents infection-inflicted tissue damage.
The aim of this study was to determine such a dose and time-point after exposure which lead to a mild liver lesion and to increased hepatic levels of TNF-α and IL-1 mRNA in rats. We also made an attempt to induce endotoxin tolerance.
38 laboratory rats were used and studied in three rat groups. TNF-α and IL-1 levels were analyzed from rats killed 1, 3, 6, 12 or 24 h after endotoxin (1.0 mg/kg) given intraperitoneally.
Endotoxin treatment resulted in significantly increased levels of TNF- α:n and IL-1 mRNA in all endotoxin-treated rats. Serum ASAT and ALAT levels also increased at 24 h. These results are consistent with tissue damage and inflammation in the liver. We failed to induce a clear endotoxin tolerance. The dose used (0,5 mg/kg) dose may have been too large for that.
Idiosynkrasialla ymmärretään yllättävän voimakasta ja odottamattoman tyyppistä, terveydelle haitallista lääkeainereaktiota. Lääkkeen haitalliset ja toksiset vaikutukset näkyvät yleensä maksassa, joka vastaa elimistön vierasainemetaboliasta. Maksavauriot ja tulehdukset voivat mahdollisesti lisätä herkkyyttä saada haitallinen lääkeainereaktio. Tässä työssä päähuomio on kiinnitetty bakteerien endotoksiinien rooliin herkistäjänä. Endotoksiinit indusoivat maksan Kuppferin solujen sytokiinien, kuten tuumorinekroosifaktorin ja interleukiinien tuotantoa. Nämä tulehduksen välittäjäaineet voivat vaurioittaa maksaa.
Kun elimistö altistuu toistuvasti pienille määrille endotoksiinia, saattaa syntyä endotoksiinitoleranssi. Tällöin elimistö ei reagoi enää endotoksiiniin yhtä voimakkaasti kuin ensimmäisellä kerralla. Endotoksiinitoleranssin hyödyntäminen tulevaisuuden lääketieteessä voi auttaa vähentämään esimerkiksi leikkauksien, palovammojen ja traumojen yhteydessä helposti syntyviä sekundäärisiä tulehdusreaktioita ja mahdollisesti jopa endotoksiinishokkia.
Työn tarkoituksena oli määritellä sellaiset endotoksiiniannokset ja -annosajat, jotka saisivat aikaan rotilla TNF-α:n ja IL-1:n mRNA-ekspression kasvun ja lievän maksavaurion. Maksavaurion mahdollista syntymistä analysoitiin seerumin ASAT- ja ALAT-pitoisuuksista, jotka kuvaavat hyvin maksasolujen vaurioitumista.
Kokeissa käytettiin 38 koe-eläinrottaa, joita tutkittiin 3 kpl:een ryhmissä. Lopetukset suoritettiin eri aikapisteissä vuorokauden aikana. Lisäksi pyrittiin saamaan aikaan endotoksiinitoleranssi pienillä, toistuvilla endotoksiiniannoksilla.
Annoksella 1 mg/kg saavutettiin noin kymmenkertainen nousu TNF- α:n ja IL-1:n pitoisuuksissa, mikä vastasi haluttua. ASAT- ja ALAT-pitoisuudet nousivat 24h kohdalla, mikä voi indikoida mahdollista maksavauriota. Endotoksiinitoleranssin aikaansaamiseksi käytetty 0,5 mg/kg annos osoittautui liian suureksi eikä selkeää toleranssia syntynyt.
|
| Keyword(s): | endotoksiini maksavaurio rotta maksa vauriot |
Files in this item
| Files | Size | Format | View |
|---|---|---|---|
| Lehtinen_Tiia_tutkielma.pdf | 617.3Kb |