Browsing by discipline "Neurology"

Keskushermostoa on pidetty imusuonista vapaana elimenä, jossa immuunivasteet ovat rajoit-tuneita. Imusuonien puutetta on pidetty eräänä immuunivasteita rajoittavana mekanismina. Tästä huolimatta useilla eläinlajeilla merkittävä osa aivo-selkäydinnesteen ulosvirtauksesta tapahtuu kaulan syvien imusolmukkeiden kautta. Ilmiötä on selitetty sillä, että aivo-selkäydinneste virtaa aivohermojen lukinkalvonalaista tilaa pitkin kallonulkoiseen tilaan, josta se imeytyy kudosnesteeseen ja edelleen imusuoniin. Ehdotettu mekanismi on kuitenkin hypo-teettinen, eikä sitä ole vielä pystytty osoittamaan kokeellisesti. Tässä työssä osoitamme, että hiiren uloimmista aivokalvoista löytyy imusuoniverkosto, joka näyttää osallistuvat aivo-selkäydinnesteen kuljetukseen lukinkalvonalaisesta tilasta kaulan alueen syviin imusolmuk-keisiin. Aivokalvojen imusuoniverkosto kulkee kovakalvon suurien laskimoiden ja valtimoiden yhteydessä, sekä aivohermojen ympärillä, jatkuen kallon ulkopuolelle näiden mukana. Ko-keemme viittasivat siihen, että aivokalvon imusuonijärjestelmä on yhteydessä aivojen kudos-nesteeseen asti glymfakierron välityksellä. Lisäksi tutkimme K14-VEGFR3 transgeenistä hii-rimallia, joka ilmentää keratinosyyteissä systeemisesti liukoista VEGF-C/D-signalointia estä-vää proteiinia. Näistä hiiristä aivokalvon imusuonisto puuttuu, mutta kaulan alueen syvät imusolmukkeet ovat tallella. Osoitamme, että aivokalvon imusuonien puuttuessa proteiini-merkkiaineen kertyminen aivokalvojen imusuonien ympärille estyy, poistuminen aivokudok-sesta hidastuu, ja kertyminen kaulan syviin imusolmukkeisiin estyy. Yllättäen aivojen imusuo-nien puute ei vaikuttanut aivojen kudosnestepaineeseen tai vesisisältöön. Kokonaisuudes-saan tulokset viittaavat siihen, että aivokalvojen imusuonisto osallistuu aivojen kudosnesteen ja aivo-selkäydinnesteen ulosvirtaukseen ja antigeenien kulkeutumiseen imusolmukkeihin. Tämä järjestelmä saattaa olla tärkeä ennen kaikkea makromolekyylien poistumisessa, jolla voi olla merkitystä useissa keskushermoston sairauksissa.

Background: Finnish type of hereditary gelsolin amyloidosis (AGel amyloidosis) is an autosomal dominant disorder. Until recently, there has only been little knowledge of fatal complications of the disease and its possible impact on the patients' life span. Methods: We identified 272 deceased patients based on patient interviews and genealogical data. After collecting their death certificates we recorded the patients' underlying and immediate causes of death (CoD) and life span and compared them to the general Finnish population. We then calculated proportional mortality ratios (PMR), standardised for age and sex, for the CoDs. Results: The underlying CoD in 20% of the patients was AGel amyloidosis (PMR=114.2; 95% CI 85.6-149.4). The frequency of fatal cancers (10%) was significantly diminished (PMR=0.47; 95% CI 0.31-0.69). Renal complications were overrepresented as the immediate CoD in female patients (PMR=2.82 95% CI 1.13-5.81). The mean life span for male patients was 73.9 years (95% CI 72.0-75.6) and 78.0 years for female patients (95% CI 76.4-79.5) compared to 72.1 and 80.1 years for the general population. Conclusions: Our results suggest that the disease increases the risk for fatal renal complications, but does not substantially shorten the life span, possibly due to the significantly lower frequency of fatal cancers.

Folate has been shown to be important in muscle metabolism and in controlling nucleotide pools. As nucleotide pools are expected to decrease during differentiation while mtDNA increases, we studied whether folate availability controls increasing mtDNA amount. The aim of this study was to determine, how folate deficiency affects the differentiation of human myoblasts into myotubes and mitochondrial DNA copy number development. We cultured human and mouse myotubes in differentiation media with and without folate. Proper differentiation of the cells was determined by imaging and by studying key transcription factors. MtDNA copy number and gene expression of folate metabolism genes were measured using quantitative PCR. We concluded that the differentiation protocol was successful and that mtDNA copy number developed similarly in differentiating human and mouse myotubes. Further, clear differences were observed in folate metabolism gene expression patterns between the two cell types but not between cells cultured with and without folate.

Introduction: Parkinson’s disease is the second most common neurodegenerative disease in the Western countries with a prevalence of about 0.3% in the population. Approximately 5 to 10% of patients are estimated to have a hereditary form of the disease. In recent years, 23 gene loci have been found, in which mutations cause hereditary Parkinson’s disease. In Finland, however, only a few disease linked gene variants have been found so far. Aims and methods: To find out if there are gene variants previously found in Parkinson’s disease patients in the Finnish population, we searched variants found in literature search in a novel genetic database, SISu, which contains genetic data of over 10 000 Finns. In addition, to confirm population findings and search for new gene variants, we analyzed 47 patient cohort with a designed gene panel and also another cohort, containing 147 patients, by minisequencing one variant found in the population data. Results: We found 16 variants in five different genes in the population data. Three of them were considered pathogenic and four likely benign after our analysis. In addition, we found nine potentially disease linked variants in eight different patients. Four of the variants were novel. Discussion: Finns seem to carry only few previously described gene variants in genes linked to Parkinson’s disease. It is likely that Finns carry their own unique variants, some of which we also found in our study. Our analysis brings valuable information about the still scarce knowledge of the genetics of this disease in the Finnish population. In addition, we were able to evaluate the disease risk of many variants further by studying their occurrence in Finns. The study of novel gene variants may bring valuable new information about the pathogenic processes related to the disease; especially the location of a novel variant in PARK2 gene found in our study turned out to be crucial for one of the previously suggested disease mechanisms.

Idiopaattinen epilepsia (IE) pidetään yhtenä yleisimmistä neurologisista ongelmista koirilla. On arvioitu että 1-2 % koirapopulaatiosta kärsii sairaudesta. Tämän työn kirjallisuuskatsauksessa tarkastellaan eri koiraroduilla esiintyvän IE:n periytymismalleja, vallitsevuutta, sairauden puhkeamisikää, sukupuolijakaumaa ja kohtauksiin vaikuttavia tekijöitä. Sairauden vallitsevuus suomenpystykorvilla on jo aikaisemmin todettu olevan keskimääräistä korkeampi. Tutkimuksemme tarkoituksena oli selvittää sairauden tämänhetkinen vallitsevuus rodussa. Lisäksi selvitettiin mm. sairauden puhkeamisikää, sukupuolijakaumaa ja ulkoisten tekijöiden merkitystä kohtausten puhkeamisiin. Tutkimus tehtiin kirjallisena kyselytutkimuksena suomenpystykorvien omistajille, jota täydennettiin puhelinhaastatteluin. Kyselylomakkeita lähetettiin kaikille Suomen kennelliiton rekisterissä oleville vuoden 1993 jälkeen syntyneiden suomenpystykorvien omistajille vuosina 2003 ja 2004. Kirjallisia vastauksia saatiin 2299 kpl ja vastausprosentti oli 38,6 %. Lomakkeiden perusteella sairaiksi luokiteltujen koirien omistajille soitettiin. Myös mikäli lomakkeet olivat epätäydellisesti täytetyt, vastaajille soitettiin. Sairaaksi luokiteltiin yhteensä 141 koiraa. Tutkimukseen osallistuneet koirat edustivat populaation normaalijakaumaa. Suomenpystykorvien IE:n vallitsevuudeksi saatiin 6 %. Koirat olivat keskimäärin kolmen vuoden ikäisiä saadessaan ensimmäisen kohtauksensa (vaihteluväli 6-120 kuukautta). Urokset olivat hieman narttuja sairaampia (suhteessa 1,6:1). Ulkoisista kohtauksiin vaikuttavista tekijöistä työllä, rasituksella tai muulla vastaavalla ärsykkeellä uskottiin olevan eniten vaikutusta. Jopa 35 % sairaiden koirien omistajista arvioi kohtausten liittyvän johonkin näistä. Suurin osa (45 % sairaiden koirien omistajista) eivät kuitenkaan olleet havainneet kohtausten puhkeavan missään tietyssä tilanteessa. Tutkimuksessa saatu vallitsevuus on yhtenäinen aikaisemmin saatujen tulosten kanssa. Sairauden keskimääräinen puhkeamisikä on suomenpystykorvilla sama kun usealla muulla rodulla. Sukupuolten välistä eroa sairastuvuudessa ei Suomessa ole suomenpystykorvilla aikaisemmin todettu. Taustatekijöiden merkitystä on muilla roduilla tutkittu hyvin vähän, ja myös suomenpystykorvien osalta lisätutkimuksille on tarvetta.

Epileptinen kohtaus voidaan luokitella idiopaattiseksi, sekundaariseksi (symptomaattiseksi), luultavasti sekundaariseksi (kryptogeeniseksi) ja reaktiiviseksi. Epilepsia voidaan todeta idiopaattiseksi, jos taustalla ei todeta rakenteellista vikaa aivoissa, muuta neurologista tai kliinistä oiretta ja epilepsian voidaan olettaa olevan perinnöllinen ja ikäriippuvainen. Idiopaattinen epilepsia todetaan yleensä koiran ollessa 1-5-vuotias. Se on tyypillisempi sairaus puhdasrotuisilla kuin monirotuisilla koirilla. Tarkka anamneesi sekä kattavat kliiniset ja neurologiset tutkimukset ovat tärkeimpiä diagnoosiin johtavia tekijöitä. Epileptinen kohtaus voidaan koirilla luokitella kohtauskuvan perusteella kahteen luokkaan, jotka ovat paikallinen kohtaus ja yleistynyt kohtaus. Paikallisessa kohtauksessa kliiniset oireet viittaavat vain yhden aivopuoliskon yhden osan osallistumiseen kohtaukseen. Paikallinen kohtaus jakaantuu vielä yksinkertaiseen paikalliseen kohtaukseen (tajunnantaso on säilynyt ennallaan) ja kompleksiseen paikalliseen kohtaukseen (tajunnantaso on alentunut). Paikallinen kohtaus voi laajentua yleistyneeksi kohtaukseksi, jolloin puhutaan sekundaarisesti yleistyneestä kohtauksesta. Yleistyneen kohtauksen kliiniset oireet antavat syytä epäillä molempien aivopuoliskojen osallistumista kohtauksen syntyyn. Mikäli kohtaus kestää 30 sekuntia tai pidempään, potilaan tulee menettää tajuntansa taso jollain tavalla kohtauksen aikana, jotta kohtaus voidaan luokitella yleistyneeksi. Epilepsiatyyppien luokittelu koirilla perustuu ILAE:n (International League Against Epilepsy) julkaisemaan epilepsiatyyppien luokitteluun ihmisillä. Kohtaustyyppien luokittelu on kuitenkin muuttunut ihmisillä vuosituhannen alussa ja enää tiukkaa jakoa paikalliseen ja yleistyneeseen kohtaukseen ei pidetä merkityksellisenä. Nykyisen luokittelun mukaan epilepsian alkuperä on joko perinnöllinen/idiopaattinen, metabolinen/rakenteellinen tai tuntematon. Tämän lisensiaatin tutkielman kokeellisessa osassa selvitettiin pitkäkarvaisen pyreneittenpaimenkoiran, schipperken ja kääpiöpinserin idiopaattisen epilepsian kliinistä kuvaa ja periytymismallia. Pitkäkarvaisilla pyreneittenpaimenkoirilla idiopaattinen epilepsia puhkeaa tyypillisesti melko vanhalla iällä ja kohtaukset ovat suurimmaksi osaksi paikallisia. Schipperkeillä ja kääpiöpinsereillä idiopaattisen epilepsian puhkeamisikä on melko tyypillinen, noin 3 vuotta. Kohtaustyyppi näillä roduilla on paikallisalkuinen sekundaarisesti yleistyvä. Piirretyistä sukupuista havaitaan, että epilepsia toistuu kaikilla kolmella rodulla useissa sukupolvissa ja monissa pentueissa on useampi sairastunut yksilö. Näiden tietojen perusteella voidaan päätellä epilepsian olevan kyseisissä roduissa perinnöllinen. Sukupuissa on mukana vielä liian monia koiria, joiden terveystiedot ovat tuntemattomia. Perinnöllisyyden tarkempi selvitys vaatii lisätutkimuksia. Yhdellä rodulla voi esiintyä useita eri geenivirheitä epilepsian taustalla. Samanlainen kliininen kuva viittaa samaan geneettiseen taustatekijään ja näin ollen epilepsian kliinisen kuvan määrittäminen on ensiarvoisen tärkeää valittaessa yksilöitä geenitutkimuksiin.

Tutkimuksen tavoitteena oli löytää migreenille ja epilepsialle altistavia geneettisiä variantteja eksomisekvensoinnin avulla kromosomista 14q12-q23. Aineistona toimi kumpaakin sairautta ilmentävä suomalainen suku. Migreenidiagnoosit asetettiin kyselylomakkeen pohjalta, johon vastasi 111 henkilöä. Lomakkeen avulla karakterisoitiin tarkemmin suvun fenotyyppi migreenin suhteen. Aineistosta 61,3 % kärsi migreenistä ja 13,5 % epilepsiasta. Epilepsia assosioitui selkeästi aurattomaan migreeniin: epileptikoista 73,3 % sairasti auratonta migreeniä ja aurallista vain 20 %. Samanaikainen epilepsia lisäsi migreenioireiden vakavuutta. Epilepsiasta kärsivien migreeni alkoi keskimäärin nuorempana, oli oirekuvaltaan vaikeampaa ja kohtausten lukumäärä oli suurempi kuin vertailuryhmällä, joka kärsi pelkästä migreenistä. Eksomisekvensointia varten valittiin 8 henkilöä, joilta etsittiin harvinaisia variantteja, jotka segregoivat sairauden mukana ja aiheuttavat toiminnallisesti kiinnostavan muutoksen. 13 varianttia pääsi lopulliseen tarkasteluun. Näistä kaksi sijaitsi SYNE2-geenissä, joka osallistuu neurogeneesin säätelyyn. Jompikumpi varianteista esiintyi viidellä eksomisekvensoidulla henkilöllä, kaikilla heterotsygoottisina. Ne eivät kuitenkaan esiintyneet aineistossa siten, että niitä voitaisiin pitää migreenille ja epilepsialle altistavina variantteina. Lisäksi määritettiin kandidaattigeeneiksi SYNE2 ja NPAS3, joista seulottiin ei-eksonisia variantteja ilman vakuuttavia löydöksiä.

Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet) vähentävät verihiutaleiden aggregaatiota ja niiden käyttö onkin yhdistetty suurentuneeseen riskiin saada spontaani aivojensisäinen verenvuoto (ICH). Edellä mainittua yhteyttä saattaa vahvistaa oraalisten antikoagulanttien käyttö. Tutkimuksemme tarkoitus on arvioida, että suurentaako SSRI-lääkkeiden käyttö ennen hoitoonottoa aivoinfarktipotilaiden riskiä saada liuotushoidon yhteydessä symptomaattinen aivojensisäinen verenvuoto (sICH). Aineisto on kerätty seitsemästä stroke-keskuksesta, jotka ylläpitävät prospektiivista tietokantaa laskimonsisäisen liuotushoidon saaneista potilaista. SSRI-lääkkeiden käytön ja sICH:n esiintyvyyden sekä epäsuotuisan 3 kuukauden jälkeisen toiminnallisen lopputuloksen suhdetta arvioitiin logistisen regression avulla ottamalla huomioon myös mahdollinen antitromboottisten lääkkeiden vaikutus. Tutkimukseen otettiin 6242 potilasta, joista SSRI lääkkeitä sairaalahoitoa edeltävästi käytti 4.3% (n=266). Tässä tutkimuksessa SSRI-lääkkeiden käytöllä ennen sairaalahoitoa ei ollut vaikutusta aivojensisäisen verenvuodon esiintyvyyteen akuutin iskeemisen aivoinfarktin liuotushoidon yhteydessä vakioimattomassa (OR=1.28, 95%CI 0.72-2.27) eikä vakioidussa (OR=1.30, 95%CI 0.71-2.40) analyysissä. Kuitenkin, SSRI-lääkkeiden ja oraalisten antikoagulanttien (OAC, INR<1.7) yhteiskäytöllä ennen hoitoonottoa oli merkittävä vaikutus sICH:n esiintyvyyteen (p=0.01). Tutkimuksemme osoittaa, että liuotushoidon saaneiden potilaiden aivojensisäisen verenvuodon esiintyvyys on suurempi niillä potilailla, jotka käyttivät samanaikaisesti molempia edellä mainittuja lääkkeitä (23.1%, 95%CI 8.2%-50.3%) verrattuna potilaisiin, jotka käyttivät oraalisia antikoagulantteja, mutta eivät SSRI-lääkkeitä (vakioitu OR 9.18, 95%CI 1.98-42.51). Toinen merkittävä tutkimustulos on, että liuotushoidon jälkeinen epäsuotuisa toiminnallinen lopputulos oli yleisempi potilailla, jotka käyttivät SSRI-lääkkeitä ennen sairaalahoitoa (vakioimaton OR=1.90, 95% CI 1.48-2.46, vakioitu OR 1.59, 95%CI 1.15-2.19). Viimeksi mainittu saattaa kuitenkin kuvastaa aivoinfarktia edeltävän masennuksen prognostista merkitystä.

Migreeniin on yhdistetty useita liitännäissairauksia, joista tässä tutkimuksessa keskityttiin erityisesti astmaan ja allergioihin. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, ovatko allergiat ja astma yleisempiä migreenisukujen migreenipotilailla kuin heidän terveillä perheenjäsenillään ja miten ne vaikuttavat migreenin kliiniseen kuvaan. Tavoitteena oli myös löytää sukuja molekyyligeneettisiin jatkotutkimuksiin, joissa etsitään mahdollisia yhteisiä tekijöitä migreenin ja allergioiden tai astman välillä. Lisäksi haluttiin selvittää, voisiko joku aiemmin koko genomin kattavassa meta- analyysissä tunnistetuista 12 yhden nukleotidin polymorfismeista (SNP) assosioitua myös migreenipotilaiden allergiaan ja astmaan. Tutkimus on toteutettu kyselylomaketutkimuksena, johon on osallistunut 10061 suomalaista migreenipotilasta ja heidän perheenjäsentään. Migreenipotilailla esiintyy allergiaa merkittävästi enemmän kuin heidän terveillä perheenjäsenillään, 35,5% vs 24,4%, samoin kuin astmaa, 9,7% vs 7,3%. Migreenipotilaista allergikoilla ja astmaatikoilla päänsärkykohtauksia oli useammin ja ne kestivät kauemmin, kuin allergiattomilla ja astmattomilla. Allergikkojen päänsärky oli lisäksi keskimäärin voimakkaampaa. Jatkotutkimuksiin valittiin sukuja, joissa allergiat ja migreeni vaikuttavat periytyvän yhdessä jopa kolmessa sukupolvessa. Aiemmin tunnistetuista SNP:istä rs2274316 (MEF2D-geenissä) näyttäisi liittyvän migreenipotilaiden allergiaan (p=0,025).

Background: Finnish type of hereditary gelsolin amyloidosis (FGA) is one of the most common diseases of Finnish disease heritage. Existing FGA knowledge is based only on smaller patient series, so our aim was to elucidate the natural course of the disease in a comprehensive sample of patients and to build up a national FGA patient registry. Methods: An inquiry about the known and suspected signs of FGA, sent to the members of Finnish Amyloidosis Association, telephone contacts and hospital records were utilised to create the registry. Results: A total of 227 patients were entered to the database. The first symptom was ophthalmological for 167 patients (73.6%) at the mean age of 39 years. Corneal lattice dystrophy (CLD) was reported at the mean age of 43 years. Impaired vision, polyneuropathy, facial nerve paresis and cutis laxa appeared on average between 52 and 57 years. Carpaltunnel syndrome (CTS) was reported by 86 patients (37.9%). Nine patients (4.0%) had a pacemaker and 12 (6.1%) had cardiomyopathy. Conclusions: The first symptom was ophthalmological in most cases. Except for CLD, no prominent difference in the age of appearance was found between the major symptoms. CTS, cardiac pacemakers and cardiomyopathy were remarkably more common compared to the general population.