Browsing by Subject "http://www.yso.fi/onto/mesh/D010597"

Farmakogeneettisen tiedon hyödyntäminen ja farmakogeneettisten geenimuunnosten testaaminen suomalaisessa terveydenhuollossa on vielä vähäistä. Tämän syventävien opintojen tutkielman tarkoituksena on selvittää farmakogeneettisesti merkittävien lääkehoitojen yleisyyttä HUS:n hoitojaksoilla ja potilailla sekä tekijöitä, jotka liittyvät näiden lääkeaineiden määräämiseen tutkituilla hoitojaksoilla. Tämän tutkielman aineisto perustui FINRISKI-tutkimuksen aineistoon sekä HUS:n sähköisiin potilasasiakirjoihin. FINRISKI-tutkimukseen osallistuneiden tutkimushenkilöiden joukosta poimittiin ne potilaat, joille oli merkitty vähintään yhden vuorokauden mittainen hoitojakso johonkin HUS:n yksikköön vuosien 2010 ja 2017 välillä. Tutkittavat lääkeaineet valittiin mukaan Kliinisen farmakogenetiikan implementaatiokonsortion (CPIC) farmakogeneettisten suositusten perusteella. Tutkittujen lääkeaineiden yleisyydet määritettiin erikseen HUS:n hoitojaksoilla ja potilailla, jonka lisäksi määritettiin lääkehoitojen yleisyys eri erikoisalojen hoitojaksoilla. Logistisen binäärisen regressiomallin avulla etsittiin tekijöitä, jotka liittyivät farmakogeneettisesti merkittävän lääkehoidon saamiseen HUS:n hoitojaksoilla. Kaikkiaan 52,8 %:lla 5433 hoitojaksosta ja 56,9 %:lla 2567 potilaasta oli merkintä farmakogeneettisesti merkittävästä lääkeaineesta. Viisi yleisintä tutkittua lääkeainetta hoitojaksoilla olivat ondansetroni (21,2 %), simvastatiini (16,4 %), kodeiini (12,9 %), varfariini (11,4 %) ja klopidogreeli (5,4 %). Tutkitut lääkeaineet olivat myös hyvin yleisiä eri erikoisalojen hoitojaksoilla. Farmakogeneettisesti merkittävään lääkehoitoon liittyviä tekijöitä tunnistettiin kaikkiaan 18 kappaletta. Potilaan hoitojakson aikaisella diagnoosilla verenkiertoelinten sairauksista oli vahvin yhteys farmakogeneettisesti merkittävän lääkehoidon saamisen hoitojakson aikana. Farmakogeneettisesti merkittävä lääkehoito oli hyvin yleistä HUS:n hoitojaksoilla ja potilailla. Suuri osa yliopistosairaalan potilaista voisi potentiaalisesti hyötyä farmakogeneettisten geenimuunnosten määrittämisestä ennen lääkehoidon aloittamista.

Repaglinidi on diabeteslääke, jota suositellaan koetinlääkkeeksi sytokromi P450 (CYP) 2C8 -entsyymin välityksellä tapahtuvien lääkkeiden yhteisvaikutusten tutkimiseen kliinisissä lääketutkimuksissa. Repaglinidin farmakokinetiikassa on paljon yksilöiden välistä vaihtelua ja aiemmissa tutkimuksissa SLCO1B1- ja CYP2C8-geenien perinnölliset muutokset ovat assosioituneet muutoksiin repaglinidin farmakokinetiikassa. Tässä tutkimuksessa tutkittiin kattavasti perimän vaikutusta repaglinidin farmakokinetiikkaan. Tutkimuksessa hyödynnettiin koehenkilötutkimuksissa kerättyä dataa repaglinidin pitoisuuksista 173 terveeltä vapaaehtoiselta, joiden perimä määritettiin lähes koko perimän laajuisella DNA-sirulla. Perimän vaikutusta repaglinidin farmakokinetiikkaan tutkittiin perimänlaajuisessa assosiatiotutkimuksella. Vahvin assosiaatio oli OATP1B1-kuljetusproteiinia koodaavan SLCO1B1-geenin c.521T>C-mutaation yhteys suurentuneeseen repaglinidin altistukseen ja huippupitoisuuteen. Uutena löydöksenä SLCO1A2-geenin muutos rs11045916 assosioitui alentuneeseen repaglinidin altistukseen. Rs11045916 oli täysin kytkeytynyt SLCO1A2 c.38T>C -mutaatioon, joka aiheuttaa muutoksen OATP1A2-kuljettajaproteiinissa. Molemmat muutokset olivat vahvasti kytkeytyneet SLCO1B1-geenin c.463C>A-muutokseen, joka on aiemmissa tutkimuksissa assosioitunut alentuneeseen altistukseen repaglinidille. Repaglinidin ei ole aiemmin osoitettu kulkevan OATP1A2-transportterin kautta ja yksi mahdollinen selitys mekanismille alentuneen altistuksen taustalla on kytkeytyminen SLCO1B1-geenin muutokseen. Kandidaattigeenianalyysissa myös CYP2C8*3-alleeli oli yhteydessä alentuneisiin repaglinidipitoisuuksiin. Tutkimus vahvistaa aiemmat havainnot SLCO1B1- ja CYP2C8-geenien perinnöllisen vaihtelun merkittävästä vaikutuksesta repaglinidin farmakokinetiikkaan. Tutkimuksessa havaitun SLCO1A2:n mutaation osalta tarvitaan vielä jatkotutkimuksia, jotta voidaan arvioida, onko mekanismi taustalla OATP1A2:n vai OATP1B1:n toimintaan liittyvä.

Eri statiinien metaboliaa ja kuljetusta ohjaa useita proteiineja, joiden toimintaan vaikuttaa geenien variaatio. Vain muutamilla geeni varianteilla on todettu kliinisesti merkittäviä vaikutuksia. Esimerkiksi SLCO1B1 c.521T>C assosiaatio simvastatiinin aiheuttamaan lihastoksisuuteen tunnetaan hyvin. Tutkimuksemme tavoitteen oli selvittää SLCO1B1 c.521T>C assosiaatiota statiini intoleranssiin atorvastatiinilla, fluvastatiinilla pravastatiinilla ja simvastatiinilla. ABCG2 c.421C>A assosiaatiota statiini intoleranssiin selvitettiin atorvastatiinilla, fluvastatiinilla ja rosuvastatiinilla. CYP2C9*2 ja *3 alleelien assosiaatiota statiini intoleranssiin selvitettiin fluvastatiinilla. Näiden varianttien assosiaatiota statiini intoleranssiin tutkittiin 2042 statiini hoidon aloittaneen potilaan aineistolla yhdistämällä siihen geneettinen data Helsingin Biopankista, tieto kreatiinikinaasi mittauksesta ja statiini lääkkeiden osto data. Tutkimuksemme varmisti SLCO1B1 c.521C/C genotyypin aikaisemmin tunnetun yhteyden simvastatiini intoleranssiin käyttäen statiinin vaihtoa toiseen statiiniin merkkinä intoleranssista (Riskisuhde [HR] 1,88; 95 % CI 1,08-3,25; P=0,025). Sama tulos saatiin, kun vaihto tietoon yhdistettiin CK-arvo mittaus (HR 5,44; 95 % CI 1,49-19,9; P=0,011). c.521T>C kantajilla oli suurentunut riski pravastatiinin intoleranssiin statiinin vaihtajilla, kun sitä verrattiin homotsygoottiseen T/T genotyyppiin (HR 2,11; 95 % CI 1,01-4,39; P=0,047). Muilla statiiniella testatuilla varianteilla ei ollut assosiaatiota statiini intoleranssi määritelmään, mutta fluvastatiinilla havaittiin nousevaa trendiä riski alleelien määrään nähden, kun tilannetta verrattiin potilaisiin, joilla oli yksi tai nolla riski alleelia (HR 1,88; 95 % CI 0,90-3,96; P=0,094). Tuloksia voidaan käyttää farmakogeneettisten hoitosuosituksien laatimisessa ja metologiaa voi käyttää jatkossa suuremmissa tutkimuksissa.