Skip to main content
Login | Suomeksi | På svenska | In English

Browsing by Author "Castrén, Maija"

Sort by: Order: Results:

  • Danesi, Claudia; Achuta, Venkat Swaroop; Corcoran, Padraic; Peteri, Ulla-Kaisa; Turconi, Giorgio; Matsui, Nobuaki; Albayrak, Ilyas; Rezov, Veronika; Isaksson, Anders; Castrén, Maija (2024)
    Fragiili-X-oireyhtymä (FXS) on yleisin periytyvän kehitysvammaisuuden aiheuttaja ja tunnettu geneettinen autismin kirjon häiriöiden syy. FXS taustalla on X-kromosomissa sijaitsevan FMR1-geenin CGG-toistojaksoalueen monistumisen aiheuttama metylaatio ja geenin inaktivoituminen, johtaen FMR1-proteiinin (FMRP) puutokseen. FMRP liittyy normaaliin aivojen kehitykseen ja aivosolujen välisten yhteyksien muodostumiseen. Kalsiumsignaalit säätelevät hermosolujen kehitykseen liittyviä prosesseja kuten kypsymistä, erilaistumista ja synapsien muodostumista, ja kalsiumkanavien säätelyn ongelmat on yhdistetty autismin kirjon häiriöihin. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää L-tyypin kalsiumkanavien myötävaikutus FXS hermosoluesiasteiden erilaistumisen häiriöihin. Osoitamme, että solun depolarisaatiosta aiheutuvat solunsisäiset kalsiumvasteet korostuvat FXS-potilaiden indusoiduista pluripotenteista kantasoluista (iPCS) ja FMR1-poistogeenisten hiirten aivokudoksesta tuotetuissa hermosolujen esiasteissa. Kalsiumin lisääntynyt sisäänvirtaus nifedipiiniherkkien jänniteriippuvaisten kalsiumkanavien (Cav) kautta myötävaikuttaa liiallisiin depolarisaation ja tyypin 1 metabotrooppisen glutamaattireseptorin (mGluR) aktivaation vasteisiin. FXS patofysiologiaan liittyy tunnetusti tyypin 1 mGluR poikkeava toiminta. L-tyypin/T-tyypin Cav-kanavien ekspression suhde on suurentunut FXS-esiasteissa ja korreloi esiasteiden erilaistumiseen glutamaattiherkiksi soluiksi. Aivoista peräisin olevan hermokasvutekijän (BDNF) vähentäminen FXS-hiirten esiasteissa vähentää Cav-kanavien ilmentymistä ja aktivaatiovasteita, mitkä liittyvät lisääntyneeseen fosfolipaasi C-γ1 -lokaation fosforylaatioon TrkB-reseptoreissa ja erilaistuvien esiastepopulaatioiden muutoksiin. Tuloksemme osoittavat, että lisääntyneellä kalsiumin sisäänvirtauksella L-tyypin Cav-kanavien kautta FXS-hermosolujen esiasteissa on kehityksellisiä vaikutuksia.
  • Talvio, Karo; Kanninen, Katja; White, Anthony; Koistinaho, Jari; Castrén, Maija (2021)
    Biometalleilla on merkittävä rooli solujen ja kudosten toiminnassa. Ne ovat monen entsyymin toiminnassa elintärkeitä, mutta toisaalta solut pyrkivät pitämään niiden pitoisuudet tarkoissa rajoissa. Metallin yli- tai alimäärä voi joko itsessään vaikeuttaa solujen normaalia toimintaa tai olla merkki epätavallisesta metaboliasta. Fragile X-oireyhtymä on monogeeninen kehitysvammaisuutta aiheuttava perinnällinen sairaus, joka johtuu FMRP-proteiinin puutoksesta. Oireyhtymä on mahdollisesti yleisin periytyvän autismin syy. 23 metallin kudospitoisuudet mitattiin Fragile X-oireyhtymää mallintavan hiirimallin ja kontrollihiirten pikkuaivoista, isoaivokuorelta, maksasta, sydämestä ja pernasta induktiivisesti kytketty plasma -massaspektrometrillä. Seitsemän metallin – Cu, Fe, K, Mg, Mn, Na ja P – pitoisuudet olivat mittausrajan yläpuolella. Hiirimallin sydämen ja pikkuaivojen rautapitoisuudet olivat korkeampia kuin kontrollihiirten vastaavista kudoksista mitatut arvot. Löydösten merkitsevyydet olivat kuitenkin statistisesti raja-arvoisia. PCA-analyysi vahvisti käsitystä muuttuneesta metallihomeostaasista hiirimallin sydämessä, ja toisaalta Fragile X-oireyhtymän aiheuttavan FMRP-proteiinin mutaatiot on aiemmin liitetty ihmisillä pikkuaivojen rautakertymiin. Tutkimus kärsii pienen näytemäärän takia alhaisesta voimasta, mutta rautamuutokset sopivat aiemmin kuvattuun FMRP-proteiiniin liitettyyn inflammaatioon. Tässä tutkimuksessa sekä aiemmissa julkaisuissa kuvattu biometallien epätasapaino edellyttää lisätutkimusta aiheesta, sillä metalleja sisältäviä lisäravinteita kokeillaan usein hoidoksi hermoston kehityshäiriöissä.