Browsing by Author "Corcoran, Padraic"

Fragiili-X-oireyhtymä (FXS) on yleisin periytyvän kehitysvammaisuuden aiheuttaja ja tunnettu geneettinen autismin kirjon häiriöiden syy. FXS taustalla on X-kromosomissa sijaitsevan FMR1-geenin CGG-toistojaksoalueen monistumisen aiheuttama metylaatio ja geenin inaktivoituminen, johtaen FMR1-proteiinin (FMRP) puutokseen. FMRP liittyy normaaliin aivojen kehitykseen ja aivosolujen välisten yhteyksien muodostumiseen. Kalsiumsignaalit säätelevät hermosolujen kehitykseen liittyviä prosesseja kuten kypsymistä, erilaistumista ja synapsien muodostumista, ja kalsiumkanavien säätelyn ongelmat on yhdistetty autismin kirjon häiriöihin. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää L-tyypin kalsiumkanavien myötävaikutus FXS hermosoluesiasteiden erilaistumisen häiriöihin. Osoitamme, että solun depolarisaatiosta aiheutuvat solunsisäiset kalsiumvasteet korostuvat FXS-potilaiden indusoiduista pluripotenteista kantasoluista (iPCS) ja FMR1-poistogeenisten hiirten aivokudoksesta tuotetuissa hermosolujen esiasteissa. Kalsiumin lisääntynyt sisäänvirtaus nifedipiiniherkkien jänniteriippuvaisten kalsiumkanavien (Cav) kautta myötävaikuttaa liiallisiin depolarisaation ja tyypin 1 metabotrooppisen glutamaattireseptorin (mGluR) aktivaation vasteisiin. FXS patofysiologiaan liittyy tunnetusti tyypin 1 mGluR poikkeava toiminta. L-tyypin/T-tyypin Cav-kanavien ekspression suhde on suurentunut FXS-esiasteissa ja korreloi esiasteiden erilaistumiseen glutamaattiherkiksi soluiksi. Aivoista peräisin olevan hermokasvutekijän (BDNF) vähentäminen FXS-hiirten esiasteissa vähentää Cav-kanavien ilmentymistä ja aktivaatiovasteita, mitkä liittyvät lisääntyneeseen fosfolipaasi C-γ1 -lokaation fosforylaatioon TrkB-reseptoreissa ja erilaistuvien esiastepopulaatioiden muutoksiin. Tuloksemme osoittavat, että lisääntyneellä kalsiumin sisäänvirtauksella L-tyypin Cav-kanavien kautta FXS-hermosolujen esiasteissa on kehityksellisiä vaikutuksia.