Browsing by Author "Högström, Jenny"
Now showing items 1-3 of 3
-
Kallio, Pauliina; Jokinen, Elina; Das, Suvendu; Högström, Jenny; Heino, Sarika; Lähde, Marianne; Alitalo, Kari (2018)Radiation induced tumor cell death is strongly dependent on oxygen. As abnormal tumor vasculature promotes tumor hypoxia, drugs that induce vascular normalization, such as the anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) antibody, have been tested as radiation sensitizers in preclinical and clinical settings. The insufficient benefit obtained with anti-VEGF therapy prompted us to test if antibodies blocking the endothelial growth factor angiopoietin-2 (Ang2) could improve the effect of radiation in mouse tumor allografts and human tumor xenografts. Mouse or human tumor cells were injected subcutaneously in isogenic immunocompetent or immunodeficient (NSG) mice, respectively, and tumors were allowed to form. The mice were injected with anti-Ang2 or control antibodies every three or four days starting three days before 3x2 Gy or 4x0.5 Gy whole-body radiation, followed by analysis of tumor growth, histology, vasculature, hypoxia and necrosis. Combination treatment with anti-Ang2 and radiation improved tumor growth inhibition and extended the survival of mice with melanoma or colorectal carcinoma allografts. A similar anti-Ang2 plus radiation response was also obtained in immunodeficient mice implanted with a human colorectal carcinoma xenograft, indicating that the adaptive immune response was not essential for the effect. Histological and immunohistochemical analysis of the tumors showed that the combination treatment decreased tumor vasculature, and increased tumor hypoxia and tumor necrosis in comparison with control tumors and tumors treated with the monotherapies. Our results suggest that a combination of Ang2 blocking antibodies and radiation increases tumor growth inhibition and extends the survival of tumor-bearing mice. Significance: These findings offer a preclinical rationale for further testing of the use of Ang2 blocking antibodies in combination with radiation to improve the overall outcome of cancer treatment.
-
Lähde, Marianne; Heino, Sarika; Högström, Jenny; Kaijalainen, Seppo; Anisimov, Andrey; Flanagan, Dustin; Kallio, Pauliina; Leppänen, Veli-Matti; Ristimäki, Ari; Ritvos, Olli; Wu, Katherine; Tammela, Tuomas; Hodder, Michael; Sansom, Owen; Alitalo, Kari (2020)Suolistosyövät ovat läntisen maailman kolmanneksi yleisimpiä syöpiä. Alati kehittyvistä hoitomuodoista huolimatta edelleenkin joka kolmas suolistosyövistä leviää muihin elimiin, ja merkittävä osa potilaista menehtyy. Yleisesti tiedetään, että syöpäsolut vaativat jakautuakseen useita erilaisia mutaatioita, joiden ansiosta ne pääsevät karkaamaan elimistön kontrollista. Suolistosyövissä tyypillinen mutaatio on solunsisäistä Wnt-signalointireittiä säätelevässä APC-geenissä. APC:n periytyvä mutaatio aiheuttaa Familial Adenomatous Polyposis (FAP)-nimisen sairauden, jossa potilaan suolistoon kehittyy jopa satoja adenoomia. Nämä etenevät hoitamattomana syöväksi lähes 100% todennäköisyydellä. Tämän tutkielman tarkoituksena oli selvittää tarkemmin suolistosyövän kantasolujen ja niitä säätelevien, Wnt-signalointia vahvistavien kasvutekijöiden, R-spondiinien (RSPO), toimintaa, erityisesti kasvainten kehityksen alkuvaiheissa. Tätä tarkoitusta varten tuotettiin AAV-vektori, jonka avulla voitiin käynnistää systeeminen R-spondiinituotanto suolistosyövän Apc-mutantissa hiirimallissa. R-spondiinien tiedetään edistävän suoliston terveiden kantasolujen toimintaa, ja niiden on ajateltu olevan merkittävässä roolissa myös suolistosyöpien kehityksessä. AAV-RSPO1-vektori aikaansaikin villityypin hiirissä odotetusti suolen kantasolujen toiminnan kiihtymisen. Kuitenkin hiiren suolistokasvaimissa vaikutus oli päinvastainen; RSPO1-käsittely hidasti ApcMin-hiirten adenoomien kasvua, kiihdytti apoptoosia spesifisti adenoomasoluissa sekä pidensi kasvaimista kärsivien hiirten elinikää verrokkeihin nähden merkittävästi. Mekanistisissa tutkimuksissa kävi ilmi, että AAV-RSPO1-käsittely aktivoi TGFB-signalointireitin, jonka tiedetään aktivoivan solunsisäistä apoptoosikoneistoa yksinomaan kasvainsoluissa, ja siten rajoittavan niiden kasvua. Tämän seurauksena suolen terveet solut saavuttivat kilpailuedun kasvainsoluihin nähden, ja syrjäyttivät kasvainsoluja, jolloin adenoomista päästiin eroon lähes kokonaan. Näiden löydösten perusteella voisikin olla mahdollista kehittää uusia hoitomuotoja suolistosyöpiin, erityisesti FAP:tä sairastaville potilaille.
-
Kallio, Pauliina; Brodkin, Jefim; Bessone, Cinzia; Lassila, Marika; Högström, Jenny; González-Loyola, Alejandra; Petrova, Tatiana; Haglund, Caj; Alitalo, Kari (2023)Colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer in the world. About 68% of all colorectal cancer patients are alive five years after diagnosis. About half of all cancer patients receive radiation therapy. Ionizing radiation causes DNA damage to cells, which leads to cell death if unrepaired. Although radiation is an effective cancer treatment, some tumor cells – especially cancer stem cells – are resistant to radiation-induced DNA damage, which allows them to survive radiation therapy. Disruption of the Wnt/β-catenin signaling pathway, which occurs in almost all CRC patients, leads to overactivation of the PROX1 gene. PROX1 has been found to promote dysplastic changes and an invasive phenotype of CRC. Since PROX1 has been shown to be expressed in cancer stem cells, our hypothesis was that PROX1 expression protects tumor cells from radiation-induced damage. We found that PROX1 expression promotes radiation resistance in colorectal cancer cells. First, we found that irradiation itself increases the proportion of PROX1-expressing cells. Furthermore, we found that cells overexpressing PROX1 endure radiation better than PROX1-negative cells. To elucidate the underlying mechanisms of radiation resistance, we performed single-cell RNA sequencing to CRC patient organoid cultures and to adenoma cells isolated from ApcMin/+ tumor-bearing mice. The data showed enhanced expression of multiple DNA damage repair transcripts in PROX1-positive cells. In addition, we showed that following irradiation, PROX1-expressing cells had less DNA damage. Furthermore, we showed that DNA damage repair occured faster in PROX1-positive cells, especially through non- homologous end joining (NHEJ), than in PROX1-negative cells, and that inhibition of NHEJ decreased the survival of PROX1-positive cells following irradiation. Our data showed that PROX1 has a protective effect on tumor stem cells and promotes radiation resistance, which may be a possible druggable target in the future.
Now showing items 1-3 of 3