Skip to main content
Login | Suomeksi | På svenska | In English

Browsing by Author "Lähde, Marianne"

Sort by: Order: Results:

  • Angiopoietin-2 blocking antibodies improve tumor growth inhibition and survival in mice treated with low doses of radiation 
    Kallio, Pauliina; Jokinen, Elina; Das, Suvendu; Högström, Jenny; Heino, Sarika; Lähde, Marianne; Alitalo, Kari (2018)
    Radiation induced tumor cell death is strongly dependent on oxygen. As abnormal tumor vasculature promotes tumor hypoxia, drugs that induce vascular normalization, such as the anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) antibody, have been tested as radiation sensitizers in preclinical and clinical settings. The insufficient benefit obtained with anti-VEGF therapy prompted us to test if antibodies blocking the endothelial growth factor angiopoietin-2 (Ang2) could improve the effect of radiation in mouse tumor allografts and human tumor xenografts. Mouse or human tumor cells were injected subcutaneously in isogenic immunocompetent or immunodeficient (NSG) mice, respectively, and tumors were allowed to form. The mice were injected with anti-Ang2 or control antibodies every three or four days starting three days before 3x2 Gy or 4x0.5 Gy whole-body radiation, followed by analysis of tumor growth, histology, vasculature, hypoxia and necrosis. Combination treatment with anti-Ang2 and radiation improved tumor growth inhibition and extended the survival of mice with melanoma or colorectal carcinoma allografts. A similar anti-Ang2 plus radiation response was also obtained in immunodeficient mice implanted with a human colorectal carcinoma xenograft, indicating that the adaptive immune response was not essential for the effect. Histological and immunohistochemical analysis of the tumors showed that the combination treatment decreased tumor vasculature, and increased tumor hypoxia and tumor necrosis in comparison with control tumors and tumors treated with the monotherapies. Our results suggest that a combination of Ang2 blocking antibodies and radiation increases tumor growth inhibition and extends the survival of tumor-bearing mice. Significance: These findings offer a preclinical rationale for further testing of the use of Ang2 blocking antibodies in combination with radiation to improve the overall outcome of cancer treatment.
  • Expression of R-spondin1 in ApcMin/+ Mice Reduces Growth of Intestinal Adenomas by Altering Wnt and TGFB Signaling 
    Lähde, Marianne; Heino, Sarika; Högström, Jenny; Kaijalainen, Seppo; Anisimov, Andrey; Flanagan, Dustin; Kallio, Pauliina; Leppänen, Veli-Matti; Ristimäki, Ari; Ritvos, Olli; Wu, Katherine; Tammela, Tuomas; Hodder, Michael; Sansom, Owen; Alitalo, Kari (2020)
    Suolistosyövät ovat läntisen maailman kolmanneksi yleisimpiä syöpiä. Alati kehittyvistä hoitomuodoista huolimatta edelleenkin joka kolmas suolistosyövistä leviää muihin elimiin, ja merkittävä osa potilaista menehtyy. Yleisesti tiedetään, että syöpäsolut vaativat jakautuakseen useita erilaisia mutaatioita, joiden ansiosta ne pääsevät karkaamaan elimistön kontrollista. Suolistosyövissä tyypillinen mutaatio on solunsisäistä Wnt-signalointireittiä säätelevässä APC-geenissä. APC:n periytyvä mutaatio aiheuttaa Familial Adenomatous Polyposis (FAP)-nimisen sairauden, jossa potilaan suolistoon kehittyy jopa satoja adenoomia. Nämä etenevät hoitamattomana syöväksi lähes 100% todennäköisyydellä. Tämän tutkielman tarkoituksena oli selvittää tarkemmin suolistosyövän kantasolujen ja niitä säätelevien, Wnt-signalointia vahvistavien kasvutekijöiden, R-spondiinien (RSPO), toimintaa, erityisesti kasvainten kehityksen alkuvaiheissa. Tätä tarkoitusta varten tuotettiin AAV-vektori, jonka avulla voitiin käynnistää systeeminen R-spondiinituotanto suolistosyövän Apc-mutantissa hiirimallissa. R-spondiinien tiedetään edistävän suoliston terveiden kantasolujen toimintaa, ja niiden on ajateltu olevan merkittävässä roolissa myös suolistosyöpien kehityksessä. AAV-RSPO1-vektori aikaansaikin villityypin hiirissä odotetusti suolen kantasolujen toiminnan kiihtymisen. Kuitenkin hiiren suolistokasvaimissa vaikutus oli päinvastainen; RSPO1-käsittely hidasti ApcMin-hiirten adenoomien kasvua, kiihdytti apoptoosia spesifisti adenoomasoluissa sekä pidensi kasvaimista kärsivien hiirten elinikää verrokkeihin nähden merkittävästi. Mekanistisissa tutkimuksissa kävi ilmi, että AAV-RSPO1-käsittely aktivoi TGFB-signalointireitin, jonka tiedetään aktivoivan solunsisäistä apoptoosikoneistoa yksinomaan kasvainsoluissa, ja siten rajoittavan niiden kasvua. Tämän seurauksena suolen terveet solut saavuttivat kilpailuedun kasvainsoluihin nähden, ja syrjäyttivät kasvainsoluja, jolloin adenoomista päästiin eroon lähes kokonaan. Näiden löydösten perusteella voisikin olla mahdollista kehittää uusia hoitomuotoja suolistosyöpiin, erityisesti FAP:tä sairastaville potilaille.

Yhteystiedot

HELSINGIN YLIOPISTO