Browsing by Author "Mykkänen, Anssi"

Repaglinidi on diabeteslääke, jota suositellaan koetinlääkkeeksi sytokromi P450 (CYP) 2C8 -entsyymin välityksellä tapahtuvien lääkkeiden yhteisvaikutusten tutkimiseen kliinisissä lääketutkimuksissa. Repaglinidin farmakokinetiikassa on paljon yksilöiden välistä vaihtelua ja aiemmissa tutkimuksissa SLCO1B1- ja CYP2C8-geenien perinnölliset muutokset ovat assosioituneet muutoksiin repaglinidin farmakokinetiikassa. Tässä tutkimuksessa tutkittiin kattavasti perimän vaikutusta repaglinidin farmakokinetiikkaan. Tutkimuksessa hyödynnettiin koehenkilötutkimuksissa kerättyä dataa repaglinidin pitoisuuksista 173 terveeltä vapaaehtoiselta, joiden perimä määritettiin lähes koko perimän laajuisella DNA-sirulla. Perimän vaikutusta repaglinidin farmakokinetiikkaan tutkittiin perimänlaajuisessa assosiatiotutkimuksella. Vahvin assosiaatio oli OATP1B1-kuljetusproteiinia koodaavan SLCO1B1-geenin c.521T>C-mutaation yhteys suurentuneeseen repaglinidin altistukseen ja huippupitoisuuteen. Uutena löydöksenä SLCO1A2-geenin muutos rs11045916 assosioitui alentuneeseen repaglinidin altistukseen. Rs11045916 oli täysin kytkeytynyt SLCO1A2 c.38T>C -mutaatioon, joka aiheuttaa muutoksen OATP1A2-kuljettajaproteiinissa. Molemmat muutokset olivat vahvasti kytkeytyneet SLCO1B1-geenin c.463C>A-muutokseen, joka on aiemmissa tutkimuksissa assosioitunut alentuneeseen altistukseen repaglinidille. Repaglinidin ei ole aiemmin osoitettu kulkevan OATP1A2-transportterin kautta ja yksi mahdollinen selitys mekanismille alentuneen altistuksen taustalla on kytkeytyminen SLCO1B1-geenin muutokseen. Kandidaattigeenianalyysissa myös CYP2C8*3-alleeli oli yhteydessä alentuneisiin repaglinidipitoisuuksiin. Tutkimus vahvistaa aiemmat havainnot SLCO1B1- ja CYP2C8-geenien perinnöllisen vaihtelun merkittävästä vaikutuksesta repaglinidin farmakokinetiikkaan. Tutkimuksessa havaitun SLCO1A2:n mutaation osalta tarvitaan vielä jatkotutkimuksia, jotta voidaan arvioida, onko mekanismi taustalla OATP1A2:n vai OATP1B1:n toimintaan liittyvä.