Browsing by Author "Ylikallio, Emil"

Tausta: Mitokondriaalisen ATP6-geenin koodaama proteiini on yksi ATP-syntaasin alayksiköistä. Tämän geenin mutaatiot aiheuttavat useita neurologisia sairauksia vaihtelevin fenotyypein. Näitä ovat esimerkiksi Leighn syndrooma ja NARP sekä erilaiset ataksiat ja neuropatiat. ATP-syntaasi on avainasemassa solujen ATP:n tuotannossa ja lisäksi sen dimerisaatio on oleellista mitokondrioiden kristojen muodostumisen kannalta. Tavoitteet: Tutkimme uuden heteroplasmisen MT-ATP6-geenin mutaation (m.9154C>T) toiminnallisia vaikutuksia solutasolla. Metodit: Mutaatiota kantavan potilaan fenotyyppiin kuuluivat perifeerinen neuropatia, ataksia, sekä IgA-nefropatia. Keräsimme potilaalta solunäytteitä ja mallinsimme mutaatiota erilaistamalla potilaalle spesifejä indusoituja pluripotentteja kantasoluja motoneuroneiksi. Lisäksi arvioimme mutaation vaikutuksia molekyylirakenteeseen ja -stabiliteettiin simulaatiomenetelmin. Tulokset: MT-ATP6-geenin mutaation seurauksena ATP-syntaasi ei muodostunut normaalisti ja aiheutti muutoksia mitokondriaalisten kristojen morfologiassa. Tutkimuksessamme havaittiin useita heteroplasmian raja-arvoja, joiden ylittyessä ilmeni muutoksia solujen uudelleen ohjelmoinnissa, neurogeneesissä Notch-geenin yliaktivaatioon liittyen sekä kypsien motoneuronien laktaattimetaboliassa. Johtopäätökset: Nämä tulokset viittaavat siihen, että ATP-syntaasin säätelemällä mitokondrioiden morfologialla on kriittinen rooli ihmisen solujen erilaistumisprosessissa, sekä motoneuronien metaboliassa. Tämä saattaa olla oleellista mitokondrioiden roolin ja mekanismien ymmärtämisessä perifeeristen neuropatioiden yhteydessä.