Browsing by Subject "lääkeainekehitys"

Oreksiinireseptorit ovat G-proteiinikytkentäisiä reseptoreita. Niiden fysiologista roolia on lähinnä tutkittu aivoissa, vaikka niitä ilmenee muuallakin elimistössä. Oreksiinireseptorit ovat olleet aktiivisen lääkekehityksen kohteena niiden itsensä sekä niiden sisäsyntyiset aktivoijien, oreksiinipeptidien, keksimisestä lähtien, mikä tapahtui vuonna 1998. Oreksiinireseptori-salpaajien (antagonistien) uskottiin alun perin soveltuvan ruokahalun vähentämiseen, mutta ensisijaiseksi käyttö-aiheeksi vaihtui jo aikaa sitten unettomuus. Ensimmäinen tällainen lääke, suvoreksantti, joka on epäselektiivinen kahden tuntemamme oreksiinireseptorin, OX1:n ja OX2:n välillä, onkin jo USA:n ja Japanin markkinoilla. Kehitteillä unettomuuden hoitoon on lisäksi useita sekä epäselektiivisiä että OX2-selektiivisiä oreksiinireseptoriantagonisteja, ja muistakin käyttöaiheista on spekulaatioita. Oreksiinireseptoriaktivoijien eli -agonistien avulla voitaisiin hoitaa ainakin narkolepsian ja muiden uneliaisuushäiriöiden oireita, mutta tässäkin on useita mahdollisia muita käyttöaiheita. Useasta syystä ei kyseisenkaltaisia pieni-molekulaarisia yhdisteitä juuri ole kehitetty. Ensinnäkin e.m. sairaudet/häiriöt koskettavat paljon pienempää potilasryhmää ja toisekseen agonististen lääkkeiden kehittäminen on selvästi vaikeampaa. Yksi lupaava ryhmä lääkeaineita on äskettäin kehitetty, mutta kyseisessäkään ryhmässä ei ole vielä varsinaista johto-molekyyliä (lead). Sen lisäksi on joitakin heikkoja oreksiinireseptori-agonisteja esitelty kirjallisuudessa; ehkä näistä saadaan tulevaisuudessa kehitettyä vahvempia. Kirjoittamassani artikkelissa pyrin käymään läpi päälinjoja oreksiinireseptoreita aktivoivien tai estävien molekyylien kehityksessä mukaan lukien raportoijakäytössä olevat perinteiset ja PET-soveltuvat radioaktiivisesti leimatut molekyylit. Käyn läpi molekyylien ja osin muidenkin metodien käyttöä fysiologisissa tutkimuksissa sekä havaintoja ja esitettyjä ajatuksia lääke-molekyylien mahdollisista käyttöaiheista. Esittelen myös virhelähteitä ja puutteita fysiologisissa ja farmakologisissa tutkimuksissa. Oreksiinireseptorit kykenevät muodostamaan komplekseja esim. muiden G-proteiinikytkentäisten reseptoreiden kanssa (dimeriaatio tai oligomerisaatio). Esittelen artikkelissa teoriani siitä, miten oreksiini-reseptoreiden – ja kaikkien muidenkin G-proteiinikytkentäisten reseptoreiden – dimerisaatio/oligomerisaatio voi vaikuttaa niiden viestintään ja täten ohjata solutason vasteita.