Browsing by Subject "lääkeaineet"

Tutkielma on kirjallisuuskatsaus, jonka tarkoituksena on päivittää hevosten sisäloisten loislääkeresistenssitilannetta Suomessa ja maailmalla, nykyiset hoitosuositukset sekä ottaa selvää mahdollisista uusista markkinoille tulevista loislääkeaineista. Riittävän taustatiedon varmistamiseksi työn alussa on käsitelty hevosten yleisimmät sisäloiset ja Suomessa käytössä olevat hevosten sisäloisiin vaikuttavat lääkeaineet. Hevosilla sisäloiset ovat tärkeä syy sairastamiseen, minkä takia niitä tulee kontrolloida. Suuret loistartunnat voivat vaikuttaa hevosen suorituskykyyn, kasvuun ja yleiskuntoon sekä altistaa stressin kautta muille sairauksille. Suurimman uhan hevosten terveydelle aiheuttavat Cyathostomum spp., Parascaris equorum, Anoplocephala perfoliata ja Strongylus vulgaris. Cyathostomioita ja P. equorumia pidetään nykyään hevosten tärkeimpinä loispatogeeneina. Varsoilla, alle 1-vuotiailla hevosilla, yleisimpiä sisäloisia ovat P. equorum ja Strongyloides westeri. Aikuisilla hevosilla yleisimpiä sisäloisia ovat suuret sukkulamadot, kihomadot ja keuhkomadot. Rutiininomaiset intervallilääkitykset ovat aiheuttaneet hevosten loispopulaatioille suuren valintapaineen, mikä on johtanut resistenttien kantojen kehittymiseen. Tähän mennessä hevosilla loislääkeresistenssiä ovat kehittäneet Cyathostominae- ja Parascaris equorum -loiset. Cyathostomioilla eli pienillä strongyluksilla resistenssin kehittymisestä raportoitiin ensimmäisen kerran jo 1950-luvulla ja P. equorumilla vasta vuonna 2000. Nykyään resistenssi on kasvava ongelma hevosten sisäloislääkkeitä kohtaan. Resistenssistä on julkaistu vuosittain useita tutkimuksia ja ne tulisikin käydä säännöllisesti läpi, jotta hoitosuositukset ja loisten kontrolliohjelmat pysyvät ajan tasalla. Kirjallisuudessa on tälläkin hetkellä ristiriitaisia ohjeita loisten kontrolloimiseen, eikä resistenssin kehittymisen hidastaminen ole edennyt toivotulla tavalla. Resistenssin havaitsemisen jälkeen loistartuntoja ja loisten leviämistä on pyritty kontrolloimaan ei-lääkkeellisillä keinoilla, esimerkiksi laidunhygieniasta huolehtimalla. Samalla on otettu käyttöön myös kohdennettu loislääkitys, jolloin hevoset lääkitään vain ulostenäytetutkimusten tulosten perusteella. Yleisenä raja-arvona lääkitykselle on ollut 200 epg (madonmunien määrä grammassa ulostetta), mutta menetelmän luotettavuudessa on puutteita. Lääkekehityksen rinnalla on kehitelty myös tarkempia tutkimusmenetelmiä loistartuntojen määrittämiseksi. Esimerkiksi Cyathostominae-, P. equorum- ja A. perfoliata -tartuntojen määrittäminen tulee tulevaisuudessa perustumaan ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay)- ja PCR (polymerase chain reaction) -pohjaisiin menetelmiin. Hevosille on kehitetty vuoden 1917 jälkeen 11 uutta sisäloisiin tehoavaa lääkeainetta. Nykyään yleisesti käytössä on bentsimidatsolit, makrosykliset laktonit, pyrimidiinit ja pratsikvanteli. Näiden lääkeaineiden käyttöä on rajoitettava, jotta niitä voidaan käyttää tulevaisuudessa loisten häätämiseen, koska uusien loislääkeaineiden kehitys on hidasta. Muutamasta aineesta on saatu lupaavia tuloksia, kuten esimerkiksi netobimiini hevosten strongylusten häätämisessä ja sykliset oktadepsipeptidit, joita on tutkittu lähinnä märehtijöiden sukkulamadoilla. Lisää tutkimuksia kuitenkin tarvitaan ennen kuin ne voidaan ottaa hevosilla yleisesti kliiniseen käyttöön.

Nämä syventävät opinnot koostuvat kolmesta osasta. Tutkimusosa käsittelee kontrolloidusti furosemidiä vapauttavan puristuspäällystys tabletin käyttäytymistä in vitro ja in vivo kokeissa. Tutkittavat tabletit koostuivat kahdesta kerroksesta. Furosemidin määrä sekä HPMC:n (hydroksipropyylimetyyliselluloosa) viskositeetti ja määrä vaihtelevat. In vivo kokeissa mitattiin furosemidin pitoisuutta plasmassa ja seurattiin röntgenologisesti tabletin hajoamista koiran ruoansulatuskanavassa. Vaihtelemalla furosemidin määrääytimen ja kuoren välillä voidaan säädellä furosemidin vapautumista. Röntgenkuvista havaittiin, että hajoamisnopeuteen vaikutti kuoren koko. Ruokituilla koirilla tabletti viipyi mahalaukussa hajoamiseen asti. Kirjallisuuskatsauksen ensimmäisessä osassa käsitellään lääkeaineiden imeytymistä ruoansulatuskanavasta koirilla. Osa käsittelee lääkeaineiden yleisiä imeytymisperiaatteita ruoansulatuskanavasta ja koiran ruoansulatuskanavan fysiologisia ominaisuuksia, jotka vaikuttavat lääkeaineen vapautumiseen ja imeytymiseen ruoansulatuskanavasta. Lisäksi tarkastellaan lääkemuodon, lähinnä tabletin, fysiko-kemiallisia ominaisuuksia ja valmistukseen liittyviä seikkoja, jotka vaikuttavat lääkeaineen vapautumiseen ja imeytymiseen ruoansulatuskanavasta. Kirjallisuuskatsauksen toisessa osassa käsitellään aluksi furosemidin farmakologiaa lähinnä koirilla. Lopuksi luodaan katsaus furosemidin kliiniseen käyttöön tarkastelemalla tavallisimpia koirien furosemidillä hoidettavia sairauksia.

Työn tutkimusosan tarkoituksena oli kehittää säädellysti lääkeainetta vapauttava puristepäällystetty kaksiosainentabletti, josta lääkeaineen vapautuminen lisääntyy ajan funktiona. Tutkimukset tehtiin in vitro ja in vivo Tutkimusosa muodostui kahdesta eri vaiheesta. Imeytymiskokeessa tutkittiin, kuinka tabletin kuoriosassa täyteaineena olevan geeliytyvän hydrofiilisen polymeerin (hydroksipropyylimetyyliselluloosa, HPMC) määrä taiviskositeettiaste vaikuttaa lääkeaineen tässä tapauksessa furosemidin vapautumiseen. In vivo tutkimukset tehtiin kahdeksalla koekoiralla plasmamäärityksinä. HPMC:n viskositeettiasteen lisääntyessä K100:sta K4000:een furosemidin imeytyminen hidastui. Huippupitoisuus saavutettiin noin neljässä tunnissa. Hajoamiskokeessa lääkeaineen kuoriosaan lisättiin eri tyyppisiä ja eri määriä hydrofiilisiä polymeerejä säätelemään lääkkeen vapautumista. Tablettien hajoamistaja geelin muodostumista koirien mahalaukussa seurattiin röntgenologisesti. Havaittiin, että vain HPMC K100 tai K4000 voidaan käyttää valmistettaessa säädellysti lääkeainetta vapauttavia kaksiosaisia tabletteja. Työn kirjallisuuskatsauksessa käsitellään koiran inkontinenssia, aloittaen virtsaamisen normaalista fysiologiasta ja säätelymekanismeista. Lisäksi käsitellään inkontinenssin syitä, diagnoosin asettamista ja tutkimusmenetelmiä sekä eri hoitomuotoja.