Browsing by Subject "ABCB1"

Genetiikan tutkimusmenetelmien kehittymisen myötä 2000-luvulla on löydetty useita geneettisiä, lääkeaineiden tehoon ja turvallisuuteen vaikuttavia eroja eläinlajien ja -yksilöiden välillä. Tietoa näistä eroista ei ole aiemmin koottu yhteen suomen kielellä. Kirjallisuuskatsaus keskittyy farmakogeneettisiin eroihin farmakokinetiikassa. Farmakodynaamiset erot ja lääkeaineiden väliset yhteisvaikutukset on rajattu tutkielman aiheen ulkopuolelle. Kuljetinproteiinit kuljettavat aktiivisesti muun muassa lääkeaineita solukalvojen yli soluun sisään tai solusta ulos. Kuljetinproteiineja ilmennetään muun muassa suolistossa, maksassa, munuaisissa, veri-aivoesteessä ja veri-verkkokalvoesteessä ja niillä on merkitys lääkeaineiden jakautumisessa elimistöön. Eläimillä tutkituin kuljetinproteiini on p-glykoproteiini, jonka tehtävä on poistaa lääke- ja vierasaineita esimerkiksi veri-aivoesteessä keskushermostosta. P-glykoproteiinia koodaa ABCB1-geeni (aiemmin MDR1-geeni), jossa useilla koiraroduilla (kuten colliet ja collie-sukuiset rodut) esiintyvä mutaatio aiheuttaa puutteellisen proteiinin muodostumisen ja sitä kautta altistaa tiettyjen lääkeaineiden, kuten ivermektiinin, hermostotoksisille haittavaikutuksille. ABCG2-geeni koodaa ABCG2-kuljetinproteiinia, joka estää lääke- ja vierasaineiden pääsyä esimerkiksi verkkokalvolle veri-verkkokalvoesteessä. Kissalla ABCG2-proteiini on puutteellinen, mikä altistaa kissan esimerkiksi fluorokinolonien aiheuttamalle retinatoksisuudelle ja toisaalta saattaa myötävaikuttaa kissan parasetamoliherkkyyteen. CYP450-entsyymijärjestelmä käsittelee lääkeaineita elimistössä helpommin eritettävään muotoon. CYP-entsyymejä ilmennetään muun muassa maksassa, munuaisissa ja suolistossa ja niiden aktiivisuudessa esiintyy vaihtelua eläinlajien ja -yksilöiden välillä. Vaihtelu entsyymien aktiivisuudessa saattaa johtaa lääkeaineiden tehon puutteeseen, yllättäviin haittavaikutuksiin tai esimerkiksi riittämättömään varoaikaan. Monet rauhoittavina aineina tai anestesiassa käytettävät lääkeaineet metaboloituvat CYP450-entsyymijärjestelmän kautta ja vaihtelu entsyymien aktiivisuudessa saattaa johtaa suurempaan tai pienempään annostarpeeseen eri koiraroduilla. Koiralla ja kissalla esiintyy lajinsisäistä vaihtelua tiopuriinimetyylitransferaasientsyymin (TPMT) aktiivisuudessa. Tämä vaihtelu voi johtaa esimerkiksi atsatiopriinin tehon puutteeseen tai yllättäviin haittavaikutuksiin. Koiralta puuttuvat N-asetyylitransferaasientsyymejä (NAT1 ja NAT2) koodaavat geenit ja kissalta puuttuvat NAT2-entsyymiä koodaavat geenit, millä voi olla vaikutusta esimerkiksi näiden lajien herkkyyteen sulfonamideille ja parasetamolille. Kissalta puuttuu myös UDP-glukuronosyylitransferaasientsyymi (UGT), mikä johtaa puutteelliseen parasetamolin metaboliaan ja aiheuttaa parasetamolitoksisuutta kissalle jo pienillä annoksilla. Kirjallisuuskatsausta voidaan hyödyntää eläinlääkärien käytännön työssä suunniteltaessa lääkehoitoja. Farmakokineettisten erojen tunteminen auttaa arvioimaan sopivaa lääkeannosta esimerkiksi valmisteyhteenvedosta poikkeavassa käytössä. Tutkielman tarkoitus on tuoda eläinlääkärien tietoisuuteen muitakin kuin tutkituimpia geneettisen vaihtelun aiheuttajia. Kirjallisuuskatsaus toimii myös tukena apteekkien farmaseuttisessa työssä valittaessa eläimelle sopivaa itsehoitoon tarkoitettua eläinlääkettä. Lisää tutkimustietoa tarvitaan geneettisten erojen kliinisestä merkityksestä.