Skip to main content
Login | Suomeksi | På svenska | In English

Browsing by Subject "farmakogenetiikka"

Sort by: Order: Results:

  • Eläinlajien väliset ja lajinsisäiset farmakogeneettiset erot lääkkeiden farmakokinetiikassa 
    Varjo, Anne (University of HelsinkiHelsingin yliopistoHelsingfors universitet, 2017)
    Genetiikan tutkimusmenetelmien kehittymisen myötä 2000-luvulla on löydetty useita geneettisiä, lääkeaineiden tehoon ja turvallisuuteen vaikuttavia eroja eläinlajien ja -yksilöiden välillä. Tietoa näistä eroista ei ole aiemmin koottu yhteen suomen kielellä. Kirjallisuuskatsaus keskittyy farmakogeneettisiin eroihin farmakokinetiikassa. Farmakodynaamiset erot ja lääkeaineiden väliset yhteisvaikutukset on rajattu tutkielman aiheen ulkopuolelle. Kuljetinproteiinit kuljettavat aktiivisesti muun muassa lääkeaineita solukalvojen yli soluun sisään tai solusta ulos. Kuljetinproteiineja ilmennetään muun muassa suolistossa, maksassa, munuaisissa, veri-aivoesteessä ja veri-verkkokalvoesteessä ja niillä on merkitys lääkeaineiden jakautumisessa elimistöön. Eläimillä tutkituin kuljetinproteiini on p-glykoproteiini, jonka tehtävä on poistaa lääke- ja vierasaineita esimerkiksi veri-aivoesteessä keskushermostosta. P-glykoproteiinia koodaa ABCB1-geeni (aiemmin MDR1-geeni), jossa useilla koiraroduilla (kuten colliet ja collie-sukuiset rodut) esiintyvä mutaatio aiheuttaa puutteellisen proteiinin muodostumisen ja sitä kautta altistaa tiettyjen lääkeaineiden, kuten ivermektiinin, hermostotoksisille haittavaikutuksille. ABCG2-geeni koodaa ABCG2-kuljetinproteiinia, joka estää lääke- ja vierasaineiden pääsyä esimerkiksi verkkokalvolle veri-verkkokalvoesteessä. Kissalla ABCG2-proteiini on puutteellinen, mikä altistaa kissan esimerkiksi fluorokinolonien aiheuttamalle retinatoksisuudelle ja toisaalta saattaa myötävaikuttaa kissan parasetamoliherkkyyteen. CYP450-entsyymijärjestelmä käsittelee lääkeaineita elimistössä helpommin eritettävään muotoon. CYP-entsyymejä ilmennetään muun muassa maksassa, munuaisissa ja suolistossa ja niiden aktiivisuudessa esiintyy vaihtelua eläinlajien ja -yksilöiden välillä. Vaihtelu entsyymien aktiivisuudessa saattaa johtaa lääkeaineiden tehon puutteeseen, yllättäviin haittavaikutuksiin tai esimerkiksi riittämättömään varoaikaan. Monet rauhoittavina aineina tai anestesiassa käytettävät lääkeaineet metaboloituvat CYP450-entsyymijärjestelmän kautta ja vaihtelu entsyymien aktiivisuudessa saattaa johtaa suurempaan tai pienempään annostarpeeseen eri koiraroduilla. Koiralla ja kissalla esiintyy lajinsisäistä vaihtelua tiopuriinimetyylitransferaasientsyymin (TPMT) aktiivisuudessa. Tämä vaihtelu voi johtaa esimerkiksi atsatiopriinin tehon puutteeseen tai yllättäviin haittavaikutuksiin. Koiralta puuttuvat N-asetyylitransferaasientsyymejä (NAT1 ja NAT2) koodaavat geenit ja kissalta puuttuvat NAT2-entsyymiä koodaavat geenit, millä voi olla vaikutusta esimerkiksi näiden lajien herkkyyteen sulfonamideille ja parasetamolille. Kissalta puuttuu myös UDP-glukuronosyylitransferaasientsyymi (UGT), mikä johtaa puutteelliseen parasetamolin metaboliaan ja aiheuttaa parasetamolitoksisuutta kissalle jo pienillä annoksilla. Kirjallisuuskatsausta voidaan hyödyntää eläinlääkärien käytännön työssä suunniteltaessa lääkehoitoja. Farmakokineettisten erojen tunteminen auttaa arvioimaan sopivaa lääkeannosta esimerkiksi valmisteyhteenvedosta poikkeavassa käytössä. Tutkielman tarkoitus on tuoda eläinlääkärien tietoisuuteen muitakin kuin tutkituimpia geneettisen vaihtelun aiheuttajia. Kirjallisuuskatsaus toimii myös tukena apteekkien farmaseuttisessa työssä valittaessa eläimelle sopivaa itsehoitoon tarkoitettua eläinlääkettä. Lisää tutkimustietoa tarvitaan geneettisten erojen kliinisestä merkityksestä.
  • Koirien farmakogeneettisten erojen kliininen merkitys : kirjallisuuskatsaus 
    Antila, Johanna (University of HelsinkiHelsingin yliopistoHelsingfors universitet, 2009)
    Lääkehoidon tehossa ja turvallisuudessa esiintyy yksilöiden välisiä eroja, mikä johtuu osittain perinnöllisistä tekijöistä. Geenien monimuotoisuus aiheuttaa yksilöiden välisiä eroja lääkkeiden imeytymisessä, jakautumisessa kudoksiin, metaboliassa ja erittymisessä sekä lääkkeiden kohdeproteiineissa. Koirilla on todettu kliinisesti merkittäviä geenimutaatioita, jotka altistavat yksilön joidenkin lääkkeiden haittavaikutuksille. MDR1 (multi-drug resistance gene) –geenimutaatio, jonka seurauksena yksilöllä on puute lääkkeitä kuljettavasta proteiinista (P-glykoproteiini), voi altistaa mm. makrosyklisten laktonien (ivermektiini, moksidektiini, selamektiini, milbemysiini, doramektiini), syöpälääkkeiden (doksorubisiini, vinkritsiini, vinblastiini), ripulilääke loperamidin ja sydänsairauksien hoitoon käytetyn digoksiinin haittavaikutuksille. Lisäksi anestesiassa tulee ottaa huomioon, että butorfanoli ja asepromatsiini aiheuttavat ko. mutaatiota kantaville yksilöille syvemmän ja pitkäkestoisemman sedaation kuin muille koirille. MDR1-mutaatio on löydetty monilta paimenkoirasukuisilta roduilta sekä kahdelta vinttikoirarodulta (pitkäkarvainen whippet ja silkkivinttikoira). Toinen kliinisesti merkittävä geenimutaatio koirilla on lihassolun kalsiumkanavaproteiinia koodaavan geenin (RYR1) mutaatio, joka altistaa yksilön inhalaatioanesteettien (isofluraani, halotaani, sevofluraani), ketamiinin ja depolarisoivien lihasrelaksanttien (suksinyylikoliini) laukaisemalle hengenvaaralliselle malignille hypertermialle. Sekä MDR1- että YR1-geenimutaation kantajuus voidaan selvittää geenitestein. Kyselytutkimukseni perusteella näiden testien käyttö on Suomen eläinlääkäriasemilla kuitenkin vähäistä. On olemassa myös muita koirien lääkinnän kannalta merkittäviä polymorfioita entsyymeissä ja niitä koodittavissa geeneissä. Esim. greyhoundeilla on todettu lääkemetabolian kannalta merkittävän CYP2B11-entsyymin puute, minkä seurauksena propofolin aineenvaihdunta on normaalia hitaampaa ja siten toipuminen anestesiasta kestää kauemmin kuin muilla roduilla. Suursnautserilla on todettu alhainen tiopuriini-S-metyylitransferaasi-entsyymin (TPMT) aktiivisuus, mikä altistaa rodun edustajat atsatiopriinin haittavaikutuksille, kuten luuydinsupressiolle. Alaskanmalamuuteilla ja labradorinnoutajilla on päinvastoin todettu korkea TPMT aktiivisuus, mikä voi heikentää lääkehoidon tehoa. Brakykefaaliset eli lyhytkuonoiset koirarodut ovat muita rotuja alttiimpia asepromatsiinin aiheuttamille rytmihäiriöille. Lisäksi kaikilla koiraroduilla voi esiintyä harvinaisia immuunivälitteisiä lääkeyliherkkyysreaktioita. Tämän kirjallisuuskatsauksen tarkoituksena on koota tämän hetkinen keskeinen farmakogeneettinen tutkimustieto eläinlääkäreiden käyttöön. Farmakogenetiikka antaa avaimet entistä turvallisempaan ja tehokkaampaan koirien lääkintään.

Yhteystiedot

HELSINGIN YLIOPISTO