Browsing by Title

Pravastatiini on plasman kolesterolitasoa alentava lääke, jota käytetään sydän- ja verisuonisairauksien primaari- ja sekundaaripreventiossa. Pravastatiini on useiden solukalvojen kuljetusproteiinien substraatti. Näistä transporttereista erityisesti SLCO1B1 -geenin koodittaman OATP1B1 kuljetusproteiinin yhden nukleotidin muutoksen (single-nucleotide variation, SNV) c.521T>C (p.Val174Ala; rs4149056) on aiemmissa tutkimuksissa todettu toistuvasti vaikuttavan merkittävästi pravastatiinin farmakokinetiikkaan. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli tutkia ensimmäistä kertaa perintötekijöiden vaikutuksia pravastatiinin farmakokinetiikkaan koko perimän laajuisessa tutkimuksessa (genome-wide association study, GWAS). Sataseitsemänkymmentäkolme tervettä vapaaehtoista tutkittavaa otti kerta-annoksen pravastatiinia, jonka jälkeen kerätyistä verinäytteistä määritettiin pravastatiinin farmakokineettiset muuttujat. Geenimuutokset määritettiin koko perimän kattavalla sirulla. Tämän lisäksi tehtiin meta-analyysi, jota varten geenimuutokset määritettiin myös 96 aiemmin pravastatiinia vastaavissa tutkimuksissa saaneiden tutkittavien joukolta. Meta-analyysissä vain SLCO1B1 c.521T>C geenimuutos assosioitui perimänlaajuisesti merkitsevästi suurentuneeseen pravastatiinin kokonaisaltistukseen (pitoisuus-aika –käyrän alle jäävä alue) ja huippupitoisuuteen. SLCO1B1 c.521T>C geenimuutos voi siten lisätä pravastatiinin aiheuttaman lihashaittavaikutuksen riskiä. Tämä tulos vahvistaa aiempia käsityksiä pravastatiinin farmakokinetiikkaan vaikuttavista geenimuutoksista. Tutkielman tekijä rekrytoi koehenkilöt tutkimukseen ja huolehti tutkimuspäivien käytännönjärjestelyistä. Lisäksi hän ohjaajan avustuksella laski farmakokinetiikan ja suoritti tilastollisen analyysin. Tekijä piirsi taulukot ja kuvaajat itse.

Lipopolysakkaridi (LPS) on gram-negatiivisten bakteerien ulkokalvossa esiintyvä rakenneosa, joka päästessään verenkiertoon (endotoksemia) aiheuttaa tulehdusreaktion. Endotoksemiaa on havaittu akuuttien bakteeri-infektioiden lisäksi myös kroonisten inflammatoristen sairauksien, kuten sydän- ja verisuonitaudin, diabeteksen ja lihavuuden yhteydessä. Endotoksemian on myös havaittu olevan yhteydessä vahingolliseen veren rasva-aineprofiiliin, kuten korkeaan triglyseridin ja LDL-kolesterolin määrään sekä matalaan HDL-kolesterolin määrään. Tutkimus toteutettiin tekemällä genominlaajuinen assosiaatioanalyysi seerumin LPS-aktiivisuudesta. LPS-aktiivisuus mitattiin yhteensä 11 296 koehenkilön seeruminäytteestä Limulus Amobosyytti-lysaatti (LAL) –menetelmällä. Lisäksi osassa populaatiosta mitattiin LPS kahdella lisämenetelmällä: Endolisa-menetelmällä sekä nestekromatografiaan ja massaspektrometriaan perustuvalla menetelmällä (HPLC/MS/MS). Geneettisen riskisumman (GRS) vaikutusta endotoksemian sekä sydän- ja verisuonitapahtumien yhteyteen arvioitiin regressiomallien avulla. 741 yhden emäksen polymorfiaa (SNP) assosioitui tilastollisesti merkitsevästi seerumin LPS-aktiivisuuden kanssa. Suurin osa näistä polymorfioista sijaitsi lähellä geenejä, jotka liittyvät veren hyytymiskaskadiin tai lipoproteiinimetaboliaan. Tilastollisesti merkitsevimmät SNP:t eivät yhdistyneet kahdella lisämenetelmällä mitattuihin LPS-tasoihin, mutta LAL-menetelmällä mitatun LPS-aktiivisuuden ja lisämenetelmillä mitatun LPS-tason välillä oli korrelaatio. GRS:n lisääminen endotoksemian ja sydän- ja verisuonitapahtuman tai kehon painoindeksin väliseen regressiomalliin kasvatti endotoksemian vaikutuksen suuruutta. Veren LPS-aktiivisuudella on pieni, mutta tilastollisesti merkittävä geneettinen komponentti. Endotoksemia yhdistyy polymorfioihin perimän alueilla, jotka liittyvät veren kontaktiaktivaatioon, vasoaktiivisuuteen ja lipoproteiinimetaboliaan. Nämä ovat tärkeitä tekijöitä kehon puolustusreaktiossa sekä LPS:n neutraloinnissa ja siten niillä on myös olennainen vaikutus verenkiertoelinsairauksiin.

Objective: Anxiety disorders are the most prevalent psychiatric disorders, but their genetic architecture remains largely unknown. The main objective of this study is to increase the number of known loci through novel phenotyping. The subsequent results are followed with validating analyses, polygenic risk score (PRS) and linkage-disequilibrium score regression (LDSC). Methods: The participants were part of the FinnGen data release 7, totaling 309,136 individuals. First, a network model of non-organic, non-congenital psychiatric disorders was constructed to determine their comorbidity structure by utilizing community detection. Second, diagnoses were scored according to their network loading to the resulting anxiety community. Third, weighted sum scores were computed for the whole sample so that each different diagnosis added to the score by their network loading and this was used as the phenotype for GWAS. Fourth, case-control GWASs of core anxiety disorders and a broader anxiety related disorders were conducted with 10,289 and 33,865 cases, respectively. 186,192 individuals without a history of psychiatric disorders served as controls. Fifth, LDSCs were performed to obtain SNP-heritability estimates. Finally, a PRS of the anxiety sum score was computed and used to predict anxiety disorders in an independent sample of 12,584 individuals from FinnGen data release 9. Results: The network model revealed a comorbidity structure that resembles the current classification according to ICD-10. A community including all core anxiety and obsessive-compulsive disorder (OCD) diagnoses, and nothing else, emerged. Anxiety sum score GWAS discovered two genome-wide significant loci in intergenic regions of the genome. The core anxiety one detected one such locus in the gene SORCS3 and the broad anxiety GWAS identified four, one intergenic and three within genes, SEMA6D, RAB27B and CCDC36/KLHDC8B/CCDC71. Heritability estimates for anxiety sum score, core and broad anxiety were 1.98%, 13.1% and 9.5%, respectively. The PRS predicted anxiety disorders in the independent sample (OR = 1.42, p < .001). Conclusions: The network model suggests anxiety disorders tend to co-occur with each other, which includes OCDs. The anxiety sum score phenotype did not prove superior to traditional case-control approaches but did provide complementary findings that would have been otherwise missed. The anxiety sum score PRS performed comparably to other PRSs from other large GWASs, lending support to its validity.

Finnish conscripts have proven to be an excellent study group for epidemiological research within oral health in the past decades. The aim of this cross-sectional study was to determine the geographical distribution of dental caries prevalence in young healthy males in Finland in the beginning of the 2020s. Studying associated risk factors for dental caries were of interest as well. The data were randomly collected from the eight biggest garrisons in Finland in July of 2021 by ten calibrated dentists. The study population consisted of 2077 male conscripts born between 2000-2002. Dental caries was recorded according to the ICDAS system. Wisdom teeth were excluded. Mean DMFT and mean DT values were calculated and geomaps were constructed to visualize the geographical distribution. Generalized linear mixed models with logit link were conducted for the associated risk factors. The mean DMFT value of all conscripts was 3.29 (SD 3.91), while the mean DT value was 1.19 (SD 2.33). Living in areas with endemic fluoride levels in drinking water ≥0.3 mg/l, decreased the odds for restorative treatment need. The geographical distribution of dental caries prevalence remains like before. However, the overall restorative treatment need and treatment history has decreased countrywide.

Akuuttiin lymfaattiseen leukemiaan (ALL) sairastuneiden ennuste on parantunut viimeisten vuosikymmenten aikana huomattavasti, mutta edelleen osa potilaista menestyy erittäin huonosti annetuista hoidoista huolimat-ta. Leukemiaa ei ole perinteisesti pidetty perinnöllisenä syöpäsairautena, mutta edeltävien vuosien aikana tieto geeniperimän vaikutuksesta leukemian syntyyn on lisääntynyt. Tutkimuksemme tavoitteena oli selvittää itura-tavarianttien esiintymistä akuutille lymfaattiselle leukemialle altistavissa geeneissä, löytää uusia leukemialle altistavia geenejä ja selvittää geeniperimän vaikutusta leukemian syntyyn. Tutkimukseen valittiin 115 korkean riskin leukemiapotilasta, josta aikuisia oli 49 ja lapsia 66. Käytössämme oli iho- tai verinäytteistä eristetystä DNA:sta tehdyn eksomisekvensoinnin data sekä potilaiden kliiniset tiedot potilastietojärjestelmistä. Tutkimuksessamme 6 %:lta (3/49) aikuispotilaista ja 11 %:lta (7/66) lapsipotilaista löytyi patogeeninen tai todennäköisesti patogeeninen variantti akuutille lymfaattiselle leukemialle altistavassa geenissä. Kun huomi-oidaan myös merkitykseltään epävarmat variantit, variantteja löytyi 20 %:lta (10/49) aikuispotilaista ja 15 %:lta (10/66) lapsipotilaista. Uusia potentiaalisia akuutille lymfaattiselle leukemialle altistavia geenejä löytyi neljä: APC, FGFR3, MUTYH ja MYH11. Leukemian syntyyn vaikuttavien mekanismien tutkimiseksi analysoi-tiin potilaiden somaattisten mutaatioita. Tässä analyysissa paljastui uusia piirteitä leukemiapotilaiden somaat-tisen mutaatioiden osalta sekä eroja lapsi- ja aikuispotilaiden välillä. Tutkimustulos osoittaa leukemialle altis-tavien ituratavarianttien esiintymisen merkittävällä osalla leukemiapotilaista, sekä korostaa geeniperimän tutkimisen merkitystä etenkin niillä leukemiapotilailla, joita hoidetaan kantasolusiirrolla sisarluovuttajalta.

Osa kallon ja kasvojen luista kehittyy elimistön kannalta ainutlaatuisella tavalla intramembranoottisesti suoraan mesenkyymistä. Siten osteoblastien erilaistumista säätelevien geenien mutaatiot tulevat usein selkeästi esiin kallon ja kasvojen alueen kehityshäiriöinä. Gli2 on Hedgehog-signaalireitin transkriptioaktivaattori, jonka tiedetään vaikuttavan osteoblastien erilaistumiseen. Sen mutaatiot aiheuttavat pään alueella erityisesti keskiviivadefektejä kuten holoprosenkefaliaa ja siihen liittyvää fenotyyppiä. Kuitenkin Gli2:n merkityksestä kallon luiden kehittymiseen ja muodon määräytymiseen tiedetään varsin vähän. Tutkielma koostuu kirjallisuuskatsauksesta sekä pilottitutkimuksesta, jossa kuvataan Gli2-poistogeenisten hiirten alizarin red -värjättyjen kallojen ja kasvojen luiden morfologiaa, ja täten pyritään selvittämään Gli2:n merkitystä näiden luiden kehityksessä. Hiirillä havaitaan muun muassa luukudoksen kehityksen viivästymistä sekä etenkin kuonon ja otsan alueella synostoottisia luusaumoja sekä suulakihalkioita. Kallon ja kasvojen luuston kehityksen ymmärtäminen on välttämätöntä suulakihalkioiden ja kraniosynostoosien tutkimuksen ja hoitojen kehittämisen kannalta.

Glukokortikoidit ovat steroidihormoneja, jotka säätelevät laajalti elimistön monia fysiologisia tapahtumia. Ne ovat keskeisiä myös tulehduksien ja autoimmuunisairauksien lääkehoidossa. Lisämunuaisia on perinteisesti pidetty elimistön ainoana glukokortikoidien tuottajana, mutta viimeaikaiset tutkimukset osoittavat niiden synteesiä tapahtuvan myös paikallisesti mm. ruuansulatuskanavassa – eniten ohutsuolessa – sekä kateenkorvassa, ihossa, keuhkoissa, verisuonissa ja keskushermostossa. Suoliston glukokortikoidituoton säätely eroaa merkittävästi lisämunuaisissa tapahtuvasta. Suoliston tuottamat glukokortikoidit säätelevät paikallista immuunipuolustusta ja tulehdusreaktiota, millä saattaa olla yhteys tulehduksellisten suolistosairauksien, kuten Crohnin taudin ja haavaisen paksusuolentulehduksen, patologisiin mekanismeihin. Glukokortikoidit saattavat vaikuttaa myös paksusuolen syövän kehitykseen. Tutkimusryhmämme selvitti koe-eläimillä (hiiri) kortikosteronituottoa ruuansulatuskanavan eri osissa jatkotutkimuksia varten.

Depressio on vakava mielenterveyden häiriö, josta kärsii arviolta viisi prosenttia maailman aikuisväestöstä. Nykyiset, yleisesti käytetyt antidepressantit ovat hyödyllisiä työkaluja depressiivisten oireyhtymien hoidossa, mutta ne tehoavat vain noin kahteen kolmannekseen potilaista. Lisäksi niiden annostelun ja terapeuttisen vasteen välinen, jopa viikkojen mittainen viive tekee niistä hyödyttömiä akuuttien masennusoireiden hoidossa. Viime vuosina aivojen glutamaattia välittäjäaineenaan käyttävän signalointijärjestelmän metabotrooppisia reseptoreita eli mGlu-reseptoreita on tutkittu mahdollisena uusien antidepressanttien vaikutuskohtana. Useat koe-eläimillä suoritetut tutkimukset ovat antaneet viitteitä siitä, että tyyppien 2 ja 3 mGlu-reseptorien antagonismi voisi tuottaa nopean ja tehokkaan antidepressiivisen vasteen ilman merkittäviä haittavaikutuksia, joita samoin vaikuttava, tehokkaaksi mutta verrattain toksiseksi antidepressantiksi todettu ketamiini aiheuttaa. Näin ollen mGlu2/3-reseptorien antagonistit voisivat olla merkittävä edistysaskel uusien, entistä tehokkaampien depression hoitokeinojen kehittelyssä. Tällä tutkimuksella pyrittiin selvittämään mGlu2/3-reseptorien LY341495-antagonistin pitkäaikaisvaikutuksia hiirten stressireaktioihin. Tutkimuksessa hyödynnettiin yleisesti koe-eläinten masennusmallina käytettävää pakotettua uintitestiä (forced swim test) sekä immunohistokemiallisia värjäyksiä, joiden avulla LY341495:n antidepressiivisiä vaikutuksia arvioitiin vuorokausi sen annostelun jälkeen. Tuloksissa antagonistilla ei havaittu tilastollisesti merkittävää vaikutusta hiirten kokeman stressireaktion voimakkuuteen. Aiempien, päinvastaisia tuloksia antaneiden tutkimusten valossa lisätutkimuksia kuitenkin tarvitaan, ennen kuin antagonistin mahdollisuutta antidepressanttina voidaan poissulkea kokonaan.

G-streptokokkeja kuuluu pääasiassa kolmeen streptokokkilajiin [1, 9, 20, 25], jotka ovat fysiologisilta ja geneettisiltä ominaisuuksiltaan sekä taudinaiheuttamiskyvyltään toisistaan poikkeavia [9, 12, 15, 20, 21, 27, 33]. Näistä erityisesti yksi, Streptococcus dysgalactiae alalaji equisimilis (SDSE), on noussut ihmisen merkittäväksi taudinaiheuttajaksi viimeisen kolmen vuosikymmenen aikana [22, 48, 64, 65]. Erityisesti SDSE:n aiheuttamien ihon ja ihonalaiskudosten tulehduksien esiintyvyys on kasvanut voimakkaasti [53]. Epidemiologiset havainnot SDSE-infektioiden esiintyvyyden kasvusta ovat johtaneet molekyyligeneettisiin tutkimuksiin lajin ominaisuuksista, niiden alkuperästä sekä yhteydestä taudinaiheuttamiskykyyn [20, 34, 43, 46, 50, 55]. Vakuuttavimmat todisteet on kerätty SDSE:n ja sen lähisukulaisen, vakavan taudinaiheuttajan, Streptococcus pyogeneksen eli A-streptokokin välisestä geneettisen materiaalin siirrosta, mikä on mahdollistanut SDSE:n nousun kyvykkääksi taudinaiheuttajaksi A-streptokokin rinnalle [15, 17, 18, 33, 38, 46, 52, 63]. Lisäksi Streptococcus pyogeneksen diagnostiikkaan nykyään tarjolla olevat antigeenin osoitustekniikkaa hyödyntävät pikatestit rajoittavat yhtä lailla oireisten SDSE-infektioiden tunnistamista ja hoitamista [15, 36, 65, 78, 79, 80]. Edeltävät seikat ovat luoneet G-streptokokin osalta tarpeen uusien, nopeampien diagnostisten menetelmien kehittämiselle perinteisen bakteeriviljelyn lisäksi [78, 79, 81, 82]. Tutkimuksessa keräsimme sadanviidenkymmenen bakteerikannan aineiston, joka sisälsi sekä nielu- että veriviljelyistä eristettyjä suuripesäkkeisiä beeta- eli täyshemolyyttisiä G-streptokokkeja. Kantojen deoksiribonukleiinihappo eli DNA eristettiin, puhdistettiin ja yhdisteltiin näytekokonaisuuksiksi geenimonistusta eli -sekvenointia varten. Käytettyjen menetelmien toimivuutta arvioitiin jatkuvasti kokeellisen osuuden aikana, ja epäpuhtaat sekä riittämättömät näytteet hylättiin yhdistelmäsekvenoinnista. Kuten tavoitteena oli, geeni-informaatiosta löydettiin eri kannoissa yleisiä, mahdollisimman vähän muuntelua sisältäviä alueita tulevaisuuden diagnostisia tutkimuksia varten. (185 sanaa)

Tuntemattoman vainajan henkilöllisyys selvitetään ensisijaisesti hampaiston, sormenjälkien tai DNA:n perusteella. Tunnistaminen tehdään vertaamalla vainajasta kerättyjä kuolemanjälkeisiä (postmortem, PM) tietoja oletetun henkilöllisyyden perusteella kerättyihin elämänaikaisiin (antemortem, AM) tietoihin. Tutkielman tavoitteena on tuottaa kirjallisuuskatsaus ensisijaisten tunnistamismenetelmien periaatteista ja vainajan kunnon vaikutuksesta PM-tietojen saatavuuteen erityisesti suuronnettomuuksissa. Vainajien kuntoon vaikuttavat tekijät on jaettu tutkielmassa mädäntymiseen, palamiseen ja silpoutumiseen. Aineistona on käytetty pääasiassa alan oppikirjallisuutta ja PubMed-tietokannasta haettuja artikkeleita. Hampaisto säilyy mätänevällä vainajalla hyvin. Sormenjäljet voidaan saada erinäisin menetelmin vielä kohtalaisen mädäntyneestä ihosta. Hajoavasta kudoksesta voidaan tutkia tavallista lyhyempiä DNA-jaksoja tai mitokondriaalista DNA:ta. Palaneen vainajan sormenjälkitunnistus on usein mahdotonta. DNA- ja hammastunnistus vaikeutuvat suhteessa palamisvaurioiden vakavuuteen. Silpoutuneiden vainajien tunnistamisessa DNA on tehokkain menetelmä, koska se mahdollistaa irrallisten osien tunnistamisen.