Browsing by Subject "farmakokinetiikka"

In vitro studies have shown that esomeprazole, the S-isomer of omeprazole, is a metabolism dependent inhibitor (MDI) of cytochrome P450 2C19, an essential drug-metabolizing enzyme. In this study, we characterized the effects of esomeprazole in vivo on CYP2C19, 3A4, and 1A2 using pantoprazole, midazolam, and caffeine, respectively, as probe drugs. In addition, we estimated the half-life of CYP2C19 by observing its recovering activity after inhibition. In a 5-phase study 10 healthy volunteers were administered 20 mg pantoprazole, 50 mg caffeine and 0.5 mg midazolam before and 1, 25, 49 and 73 hours after a 7 day pretreatment with 80mg esomeprazole twice daily. Esomeprazole increased the (R)-pantoprazole’s exposure up to 5-fold and the significant increase lasted at least 72 hours, which suggests strong MDI of CYP2C19. Esomeprazole had a minor effect on CYP3A4 and no effect on CYP1A2. The turnover half-life of CYP2C19 was estimated to be 46 hours. This estimation will be useful in the future for in vitro-in vivo extrapolations and physiologically based pharmacokinetic modeling of CYP2C19. Concomitant use of drugs metabolized by CYP2C19 should be considered cautiously because of the clinically relevant strong and prolonged inhibition of CYP2C19 by esomeprazole. Alterations in exposures to drugs metabolized by CYP2C19 are expected after discontinuation of esomeprazole treatment for at least 3-4 days.

Repaglinidi on diabeteslääke, jota suositellaan koetinlääkkeeksi sytokromi P450 (CYP) 2C8 -entsyymin välityksellä tapahtuvien lääkkeiden yhteisvaikutusten tutkimiseen kliinisissä lääketutkimuksissa. Repaglinidin farmakokinetiikassa on paljon yksilöiden välistä vaihtelua ja aiemmissa tutkimuksissa SLCO1B1- ja CYP2C8-geenien perinnölliset muutokset ovat assosioituneet muutoksiin repaglinidin farmakokinetiikassa. Tässä tutkimuksessa tutkittiin kattavasti perimän vaikutusta repaglinidin farmakokinetiikkaan. Tutkimuksessa hyödynnettiin koehenkilötutkimuksissa kerättyä dataa repaglinidin pitoisuuksista 173 terveeltä vapaaehtoiselta, joiden perimä määritettiin lähes koko perimän laajuisella DNA-sirulla. Perimän vaikutusta repaglinidin farmakokinetiikkaan tutkittiin perimänlaajuisessa assosiatiotutkimuksella. Vahvin assosiaatio oli OATP1B1-kuljetusproteiinia koodaavan SLCO1B1-geenin c.521T>C-mutaation yhteys suurentuneeseen repaglinidin altistukseen ja huippupitoisuuteen. Uutena löydöksenä SLCO1A2-geenin muutos rs11045916 assosioitui alentuneeseen repaglinidin altistukseen. Rs11045916 oli täysin kytkeytynyt SLCO1A2 c.38T>C -mutaatioon, joka aiheuttaa muutoksen OATP1A2-kuljettajaproteiinissa. Molemmat muutokset olivat vahvasti kytkeytyneet SLCO1B1-geenin c.463C>A-muutokseen, joka on aiemmissa tutkimuksissa assosioitunut alentuneeseen altistukseen repaglinidille. Repaglinidin ei ole aiemmin osoitettu kulkevan OATP1A2-transportterin kautta ja yksi mahdollinen selitys mekanismille alentuneen altistuksen taustalla on kytkeytyminen SLCO1B1-geenin muutokseen. Kandidaattigeenianalyysissa myös CYP2C8*3-alleeli oli yhteydessä alentuneisiin repaglinidipitoisuuksiin. Tutkimus vahvistaa aiemmat havainnot SLCO1B1- ja CYP2C8-geenien perinnöllisen vaihtelun merkittävästä vaikutuksesta repaglinidin farmakokinetiikkaan. Tutkimuksessa havaitun SLCO1A2:n mutaation osalta tarvitaan vielä jatkotutkimuksia, jotta voidaan arvioida, onko mekanismi taustalla OATP1A2:n vai OATP1B1:n toimintaan liittyvä.