Browsing by Title

Eräs yleisten aivosairauksien tunnusomaisista piirteistä on niiden huomattava epidemiologinen komorbiditeetti muiden aivosairauksien kanssa. Genominlaajuista dataa hyväkseen käyttävät uudet perinnöllisyyden arviointimenetelmät mahdollistavat laajojen potilas- ja biopankkiaineistojen käyttämisen eri fenotyyppien perinnöllisyyden suoraan mittaamiseen. Tässä ja tätä edeltävissä tutkimuksessa osoitimme, että suurissa geneettisissä aineistoissa tehdyt arviot alleelifrekvensseistä ovat tilastollisesti riittävän robusteja, että niiden avulla voidaan laskennallisesti luoda fenotyypeille niitä edustavat perinnöllisyysvektorit. Tämä mahdollistaa mm. fenotyyppien geneettisten komorbiditeettien mittaamisen in silico, sekä riskitekijöiden vaikutuksen paikantamisen eri kudos- ja solutyyppeihin sekä kehitysvaiheisiin. Näin voidaan tehdä myös sellaisten sairauksien ja fenotyyppien osalta, joita on syystä tai toisesta ollut vaikea kvantifioida perinteisissä kaksostutkimuksissa. Tässä tutkimuksessa analysoitiin yhteensä 265 218 potilaan ja 784 643 väestöverrokin genominlaajuinen markkeriaineisto kehittämällämme uudella heritabiliteetin laskentamenetelmällä, ja kvantifioitiin 25 aivotaudin ja 17 muun fenotyypin geneettisten riskitekijöiden perinnöllisyys, komorbiditeetit, kudosjakaumat sekä jakautuminen funktionaalisiin varianttiluokkiin. Osoitimme, että tutkimamme kymmenen psykiatrista sairautta jakavat huomattavan osan perinnöllisestä riskistään muiden psykiatristen sairauksien kanssa, mutta vastaavasti tutkitut seitsemän (+kahdeksan kliinistä alatyyppiä) neurologista sairautta jakoivat samoja riskitekijöitä vain rajoitetusti. Samalla osoitimme, että monet kognitiiviseen kyvykkyyteen liittyviin suureisiin (kuten koulumenestykseen ja kognitiivisiin mittaustuloksiin) vaikuttavat geneettiset tekijät korreloivat merkittävästi tiettyjen psykiatristen sekä neurologisten sairauksien kehittymisen riskiin. Valotimme tässä tutkimuksessa aivosairauksien geneettisten riskitekijöiden yhteyksiä ja niiden yhteyttä muihin kognitiivisiin tekijöihin, sekä osoitimme heritabiliteettimetodien käyttökelpoisuuden uusien etiologisten hypoteesien tutkimisessa.

Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää Potilasvakuutuskeskukseen tulleita valituksia asennetuista hammasimplanteista. Erityisesti tavoitteena oli analysoida hammaslääkärien ja erikoishammaslääkärien välisiä eroja. Aineistona käytettiin Potilasvakuutuskeskuksesta vuosilta 1997–2013 toimenpidekoodeilla EBB10 ja EBB11 kerättyjä potilasvahinkotapauksia (N=368), jotka liittyivät hammasimplantin asentamiseen. Aineisto analysoitiin Excelin avulla ja tilastollisia eroja testattiin χ² -testillä. Valituksista suurin osa tuli naispotilailta (69 %) ja kaikkien potilaiden iän keskiarvo oli 51,0 (± SD 14,6) vuotta. Potilasvakuutuskeskuksen antamien päätösten mukaan hammaslääkäreiden tekemistä vahingoista maksettiin useammin korvausta (1A) kuin erikoishammaslääkäreiden tekemistä (73 % vs. 53 %, P<0,001). Yläkulmahammasalueen korvattava hoitovahinkopäätös (1A) tuli useammin hammaslääkärille kuin erikoishammaslääkärille (13 % vs. 7 %, P<0,05), kun taas alapremolaarialueen korvattava hoitovahinkopäätös (1A) tuli useammin erikoishammaslääkärille (10% vs. 20%, P<0,01). Johtopäätöksenä todetaan, että vahinkojen korvauspäätösten perusteella hammaslääkäreiden kohdalla oli ollut useammin kyseessä hoitovahinko kuin erikoishammaslääkäreiden kohdalla.

Aims: Atrial fibrillation (AF) is the most common long-standing arrhythmia in the adult population. This study aimed to assess which factors increase the likelihood of developing AF, and whether AF is associated with worsened survival in the new millennium. Methods: 6299 participants from a nationally representative Finnish health cohort were followed from 2000 to 2014. The mortality and risk of developing AF were analyzed using Cox regression and logistic regression models. Results: The overall prevalence of AF in baseline ECG was 1.5%. During the 13 year follow- up, 16.9% of those without baseline AF and as many as 85% of those with AF at baseline died. AF increased the risk of dying 5-fold in unadjusted and 1.86-fold in adjusted analysis. In addition, age, gender, hypertension, heart failure, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), diabetes and smoking were associated with increased mortality in the Cox regression model. During the first 10 years of follow-up, male gender, age, BMI and alcohol consumption were associated with developing AF. Conclusion: AF is clearly linked with mortality even after the emergence of modern anticoagulation therapy. BMI and alcohol consumption were the only modifiable health factors associated with the development of AF.

Lääkeaineyhteisvaikutukset ovat merkittävä lääkehoidon ongelma. Osa lääkeaineista kykenee aiheuttamaan ajasta riippuvaksi inhibitioksi kutsutun pitkäkestoisen estovaikutuksen lääkeainemetabolian kannalta keskeisiin sytokromi P450 (CYP) –entsyymeihin, mikä huomioidaan usein puutteellisesti lääkekehityksessä. Tavoitteenamme oli kehittää automatisoitu ajasta riippuvan estovaikutuksen seulontaan optimoitu yhdeksän keskeisintä ihmisen CYP-entsyymiä kattava cocktail-menetelmä ja määrittää sen avulla gemfibrotsiilin ja klopidogreelin glukuronidimetaboliittien CYP2C8-estovaikutusten selektiivisyydet. In vitro -inkubaatiot selektiivisesti tietyn CYP-entsyymin kautta metaboloituvilla substraateilla ja ihmisperäisellä maksamikrosomiseoksella tehtiin 96-kuoppalevyillä automatisoidulla robottitekniikalla. Muodostuneiden metaboliittien pitoisuudet mitattiin nestekromatografia-massaspektrometrialla. Cocktailin sisäisten lääkeaineyhteisvaikutusten minimoimiseksi lääkeaineet jaettiin cocktaileihin I (takriini/CYP1A2, bupropioni/CYP2B6, amodiakiini/CYP2C8, tolbutamidi/CYP2C9 ja midatsolaami/CYP3A4) ja II (kumariini/CYP2A6, S-mefenytoiini/CYP2C19, dekstrometorfaani/CYP2D6 ja astemitsoli/CYP2J2) yhteisvaikutustestauksen perusteella. Substraattipitoisuudet valittiin Km-määritysten tuloksia vastaaviksi. Menetelmän toimivuus varmistettiin tunnettujen malli-inhibiittoreiden avulla (furafylliini/CYP1A2, selegiliini/CYP2A6, klopidogreeli/CYP2B6, gemfibrotsiilin 1-O-β- glukuronidi/CYP2C8, tieniilihappo/CYP2C9, tiklopidiini/CYP2C19, paroksetiini/CYP2D6, terfenadiini/CYP2J2 ja ritonaviiri/CYP3A4), jolloin havaittiin yhden substraatin – ja cocktail –menetelmän tuottamien IC50-arvojen vastaavan toisiaan. Gemfibrotsiilin 1-O-β-glukuronidi ja klopidogreelin asyyli-β-D-glukuronidi olivat CYP2C8-selektiivisiä inhibiittoreita ≤300 μM –pitoisuuksilla ja gemfibrotsiilin 1-O-β-glukuronidilla ero CYP2C8:n ja muiden entsyymien eston voimakkuuden välillä oli 100-kertainen. Ajasta riippuvan inhibition havaitsemiseen optimoitu automatisoitu herkkä yhdeksän keskeisintä ihmisen CYPentsyymiä kattava seulontamenetelmä kehitettiin onnistuneesti. Menetelmää käyttämällä havaittiin gemfibrotsiilin 1-O- β-glukuronidin soveltuvan diagnostiseksi in vitro CYP2C8-inhibiittoriksi 60-300 μM –pitoisuuksilla.

Suun limakalvojen pintaepiteelin erilaisilla muutoksilla ja tiloilla on toisinaan taipumus malignisoitua levyepiteelikarsinoomiksi. Keinoja suusyöpävaaraa lisäävien muutosten käyttäytymisen ennustamiseen etsitään jatkuvasti, sillä vain pieni osa niistä muuttuu maligniksi. Epävarmuus maligneista muutoksista kumpuaa geneettisistä ja molekylaarisista syövän alkuprosesseista, joista tällä hetkellä ei ole riittävästi tietoa. Aneuploidian yhteyttä malignisoitumiseen on tutkittu ja sitä on ehdotettu markkeriksi suusyöpävaaraa lisäävien muutosten ennustamiseen. Aneuploidia tarkoittaa alle yhden kokonaisen solun kromosomiston lisäystä tai menetystä ja se kuvastaa solun kokonaisvaltaista geneettistä epätasapainoa. Aneuploidia syntyy solunjakautumisen aikaisesta virheestä, jossa kromosomit eivät erotu toisistaan oikein, mikä johtuu solusyklin tarkistuspisteiden säätelyn epäonnistumisesta. Suurien ja paljon geenejä sisältävien kromosomien aneuploidia voi aiheuttaa muutoksia tuhansien geenien ilmentämisessä ja aneuploidia itsessään voi edistää toisten kromosomien geeniekspressiota koodaamiensa transkriptiotekijöiden kautta. Genomin epästabiliteetti on kaikkien syöpien yhteinen piirre ja perustavanlaatuinen tekijä. Rutiinihistopatologista dysplasian määritystä biopsiasta on kritisoitu subjektiiviseksi, suhteellisen hitaaksi ja kalliiksi menetelmäksi, joka vaatii pitkälle koulutetun patologin, joiden saatavuus ei kaikissa terveydenhuoltojärjestelmissä ole aina mahdollista. Tämän vuoksi vaihtoehtoisia, mahdollisimman objektiivisia ja luotettavia tekniikoita malignisoitumisen ennustamiseen on jo pitkään suunniteltu ja testattu. Aneuploidiaa pidetään lupaavana biomarkkerina malignien muutosten prognostiikassa. Sitä voidaan tutkia eri menetelmillä, kuten kuva- ja virtaussytometrialla sekä fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla. Näistä menetelmistä kuvasytometrialla on tehty eniten aneuploidiatutkimusta ja se on osoittautunut menetelmistä sensitiivisimmäksi. Kuvasytometrian käyttöä aneuploidian määrittämisessä puoltavat monet seurantatutkimukset, joissa aneuploidialöydös suusyöpävaaraa lisäävästä muutoksesta on lisännyt malignisoitumisriskiä 3,12-kertaiseksi. Pätevin keino hallita suun potentiaalisesti maligneja muutoksia ja tiloja voisi olla säännöllinen seuraaminen, jonka frekvenssiä voitaisiin mukauttaa ploidiamäärityksen ja histopatologisen arvion perusteella. Tämä vaatii kuitenkin lisää tutkimusta aneuploidiasta sekä sen tutkimismetodien kehittämistä.

OBJECTIVE: The number of elderly patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH) is increasing but their prognosis remains unsatisfactory. Our aim is to determine which patients are most likely to benefit from active treatment. METHODS: Between 1980 and 2008, 289 patients aged ≥70 years were treated for aSAH at the Department of Neurosurgery, Helsinki University Central Hospital (HUCH). We assessed the functional outcome at three months and the mortality at one year after aSAH. RESULTS: Only 30% of actively treated patients had favorable outcome with a one year fatality rate of 36%. Predictive factors of favorable outcome included good initial clinical grade and the absence of intraventricular and intracerebral hemorrhage. Medical complications were associated with unfavorable outcome. CONCLUSION: Elderly aSAH patients have often poor prognosis. Severity of the SAH is the most important determinant of outcome. Active treatment decreases mortality and should be offered to patients with good initial clinical condition.

Aims. There are two main frameworks to approach disengagement in studying: educational psychology and occupational psychology. Both frameworks have gathered analogous results on the problems in studying and their risks for low success, drop out and ill-being. However, there is no research on the hypothesis that these frameworks investigate same phenomena with different concepts. Thus, the main aim of this study was to construct a measurement model by combining two inventories: firstly, MED NORD (Medical Education in Nordic countries) from educational psychology framework measuring lack of interest and lack of regulation, and secondly, SBI (School Burnout Inventory) from occupational psychology framework measuring exhaustion, cynicism and inadequacy. Hypothesis was that a three-dimensional Study Problem Model (SPM) could be constructed, consisting of Lack of relevance combining MED NORD lack of interest and SBI cynicism, Lack of energy including SBI exhaustion and Lack of efficacy combining MED NORD lack of regulation and SBI inadequacy. To further validate the model, its' relations to academic success were investigated. Method. The participants (n=1254) were higher education students from Helsinki area (mean age 23.78, 65.1 % female, 94.4 % first or second year students). The data were collected by questionnaire as a part of Mind the Gap research project, and achievement data (ECTS and GPA per year) for 1064 of the participants were gathered from the universities' archives. To find the latent structure of problems in studying and to cross- validate the results, EFA and CFA were used on two different randomly divided subsamples (for both, n=627), and based on these results the SPM was constructed. After this SEM was used on the whole data to look at the relationships between the SPM and academic achievement. Results and conclusions. The results suggested that a three-factor model would fit the data best, and the three dimensions of SPM emerged as follows: 1) Lack of relevance as hypothesized, 2) Lack of energy as hypothesized and 3) Lack of regulation consisting of MED NORD lack of regulation. The SBI inadequacy items were leaved out of the model as they didn't load coherently on any of the dimensions. SEM results showed, as hypothesized, both Lack of relevance and Lack of regulation to be related lower achievement, whereas lack of energy was related to higher achievement. The strongest association was between Lack of relevance and ECTS. Altogether, the relations of SPM were stronger for ECTS than GPA. SPM supports both frameworks' views on study disengagement/burnout, capturing the experiences of meaninglessness, exhaustion and lack of adequate studying skills. The different consequences of the SPM dimensions on achievement reflect their compositions: Lack of relevance being related the strongest to slower proceeding of studies, Lack of regulation being related the strongest to poor grades and Lack of energy being, rather interestingly, related to higher achievement. In future research, especially the last-mentioned should be looked at more precisely, as the association could be caused by for example reverse causality or the fact that lack of energy indicates commitment rather than disengagement. The results could be utilized for designing ways to promote efficient studying and student well-being.

TAUSTA: Syöpään liittyvää angiogeneesiä eli verisuonten uudismuodostusta on tutkittu hyvin paljon mm. mahdollisena syöpähoitojen kohteena. Kiinteissä kasvaimissa ja leukemioissa on havaittu esimerkiksi angiogeneesiä säätelevien molekyylien tuotannon ja syöpäkudoksen ympäristön hiussuonitiheyden lisääntymistä. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää kahden angiogeneesiä säätelevän molekyylin, VEGF:n ja Angiopoietiini-2:n, pitoisuuksia lapsisyöpäpotilailla. METODIT: Määritimme VEGF- ja Angiopoietiini-2-pitoisuudet 49 kiinteäkasvainpotilaan plasmanäytteistä ja 35 leukemiapotilaan plasma- ja luuydinnäytteistä diagnoosivaiheessa ja hoidon aloittamisen jälkeen. TULOKSET: Kiinteäkasvainryhmässä mitattiin korkeampia VEGF-pitoisuuksia kuin leukemiaryhmässä ja pitoisuudet laskivat hoidon aloittamisen seurauksena. Leukemiaryhmässä mitattiin kiinteitä kasvaimia korkeampia Angiopoietiini-2-pitoisuuksia ja pitoisuudet laskivat hoidon aikana. Leukemiapotilailla hoidon aloittamisen jälkeen todettu korkea luuytimen VEGF-pitoisuus liittyi matalampaan elossaolo-osuuteen. VEGF- ja Angiopoietiini-2-pitoisuudet korreloivat plasma- ja luuydinnäytteiden välillä. Diagnoosivaiheessa lymfoomapotilailla oli korkeampia ja aivokasvainpotilailla matalampia Angiopoietiini-2-pitoisuuksia kuin muilla kiinteäkasvainpotilailla ja AML-potilailla korkeampia VEGF-pitoisuuksia kuin ALL-potilailla. PÄÄTELMÄT: Tutkimus antaa uutta tietoa lapsisyöpäpotilaiden angiogeneettisistä tekijöistä. VEGF- ja Angiopoietiini-2-pitoisuuksissa havaittiin eroja eri syöpätyyppien välillä ja muutoksia hoidon aloittamisen seurauksena. VEGF-pitoisuudella oli myös ennusteellista merkitystä.

TAUSTA: Verisuonten uudismuodostuksen, läpäisevyyden ja rappeutumisen säätelyssä avainasemassa on Angiopoietiini-Tie-järjestelmä, joka koostuu angiopoietiineista 1-4 (Ang1-4) sekä niiden reseptoreista Tie1 ja Tie2. Ang1:n aikaansaama Tie-reseptorien aktivaatio johtaa verisuonten endoteelisolujen välisten sidosten tiukentumiseen ja homeostasian ylläpitoon. Ang2 puolestaan pystyy salpaamaan Tie2-reseptorin, jolloin verisuonten läpäisevyys lisääntyy ja endoteeli alkaa rappeutua. Paradoksaalisesti Ang2 pystyy myös aktivoimaan Tie1:n tietyissä olosuhteissa, jolloin verisuonten läpäisevyys vähenee. TAVOITTEET: Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää Ang2:n yli-ilmentymisen ja Tie1-poistogeenisyyden vaikutusta verisuonten läpäisevyyteen hiirten keuhkokudoksessa. Lisäksi tutkittiin anti-Tie1 (DX2240) ja anti-Ang2 (MEDI3617) vasta-aineiden vaikutusta verisuonten läpäisevyyteen ja tulehdusreaktion voimakkuuteen LPS-indusoidussa verenmyrkytyksessä. MENETELMÄT: Määritettiin valkosolujen, punasolujen ja fibrinogeenin määrä immunohistokemiallisten värjäysten avulla Ang2:ta yli-ilmentävien hiirten, Tie1-poistogeenisten hiirten ja näiden yhdistelmähiirten keuhkoissa. Lisäksi määritettiin keuhkolaskimoiden seinämien paksuus sekä nanopartikkelien vuoto anti-Tie1 ja anti-Ang2 vasta-aineita saaneiden hiirten keuhkoissa tulehduksen ja verisuonten läpäisevyyden arvioimiseksi. TULOKSET: Ang2:n yli-ilmentymisen ja Tie1-poistogeenisyyden ei havaittu aiheuttavan merkittävää eroa verisuonten läpäisevyydessä. Anti-Tie1 ja anti-Ang2-vasta-aineet eivät myöskään vähentäneet merkittävästi verisuonten läpäisevyyttä verenmyrkytyksessä.

Vähäinen liikunta ja runsaasti energiaa sisältävä ravitsemus ovat aikaansaaneet räjähdysmäisen ylipainon ja lihavuuden yleistymisen. Ylipainoon ja lihavuuteen liittyvät sairaudet, kuten tyypin 2 diabetes mellitus, rasvamaksa, verenpainetauti, sepelvaltimotauti, hyperkolesterolemia, aivoinfarkti ja metabolinen oireyhtymä, ovat merkittäviä sairastavuuden ja ennenaikaisen kuolleisuuden aiheuttajia. Lihavuus ja insuliiniresistenssi ovat tyypin 2 diabetes mellituksen keskeisimmät riskitekijät. Patologinen reniini-angiotensiini-aldosteroni –järjestelmän (RAAS) aktivaatio on keskeisessä roolissa endoteelin toimintahäiriön ja insuliiniresistenssin kehityksessä useissa elimissä. Laajoissa kliinisissä lääketutkimuksissa on tullut esiin ACE-estäjien ja angiotensiini 2:den (AT2) tyypin 1 reseptoria salpaavien lääkeaineiden insuliiniherkkyyttä parantava ja uusia diabetestapauksia vähentävä vaikutus. AT2:den ja insuliinin aineenvaihdunta on monilta osin toisiinsa kietoutunutta ja RAAS-järjestelmällä on keskeinen rooli verenpaineen säätelyn lisäksi myös insuliinin klassisissa kohdekudoksissa. Selvittääksemme AT2:den roolia insuliiniresistenssin synnyssä ihmisen luurankolihaksessa tutkimme glukoosin kuljetusta 14 terveen koehenkilön vastus lateralis -lihaksesta avolihasbiopsiatekniikalla otetuissa lihasnäytteissä. Tutkimuksemme perusteella AT2:lla on ihmisen luurankolihassoluissa insuliinivälitteistä glukoosin soluun kuljetusta vähentävä vaikutus ex vivo. AT2 vähensi glukoosin kuljetusta 20 % insuliinin läsnä ollessa, mutta insuliinin puuttuessa AT2:lla ei ollut tilastollisesti merkittävää vaikutusta glukoosin kuljetukseen. RAAS-järjestelmä ja AT2 ovat siten mielenkiintoinen kohde pyrittäessä lisäämään lihaksen insuliiniherkkyyttä.