Browsing by discipline "Orgaaninen kemia"

The directionality and strength of hydrogen bonds has made the synthesis of self-assembling arrays desirable. These assemblies can be further used in micelles. This work focused on this area of supramolecular chemistry and the synthesis of several different bonding units. This thesis was done in collaboration with VTT ( Technical Research Centre of Finland ) and University of Helsinki. In the present work, supramolecular hydrogen bonding units were synthesized and purification was attempted. The aim of this study was to synthesize a novel DAAD hydrogen bonding molecule with hydrophobic and hydrophilic dendronized end. DAAD bonding molecules require a counter unit to bond to since they have a donor-acceptor-acceptor-donor structure. Such a counter unit was also synthesized. Modification of this core concept was done by changing the number of hydrophobic substituents and the structure of the hydrophilic dendron. The synthesis focused on producing these molecules up to the G2 size. The synthesis of these DAAD-bonding unit was partially successful affording many impure target products. Success was found in the intermediates and their synthesis. Overall there were twelve target molecules. All products were characterized with 1H-NMR and from target products 13C-NMR spectra were measured. Also, the mass of the target products was recorded with MALDI-TOF MS.

Boron neutron capture therapy is an emerging cancer treatment due to its unique capability to selectively remove tumor cells and spare healthy ones. The bottleneck of the technique are the current boron delivery agents which do not display enough selectivity towards cancer cells. To overcome this challenge our aim was to synthesize novel delivery agents entailing a glucose molecule functionalized with a polyhedral boron cluster in the form of dicarba-closo-ortho-dodecaborane which target glucose transporters overexpressed on the surface of cancer cells. Some carbohydrate conjugates have previously been prepared with positive biological response but none of them incorporate the boron cage at the sixth position. In this study, three end products were prepared: 6-O-o-carboranylmethyl-D-glucopyranose, methyl 6-O-o-carboranylmethyl-α-D-glucopyrano-side and methyl 6-O-o-carboranylmethyl-β-D-glucopyranoside starting from commercially available compounds. Multistep synthetic routes were investigated and the characterization of the intermediates and the target molecules by means of NMR spectroscopy and mass spectrometry is described in detail. The three final products have been summited for cytotoxicity studies and cellular accumulation studies in tumor cell lines.

Fenyyliarseeniyhdisteet luokitellaan myrkyllisiksi yhdisteiksi, joilla on voi olla joko syövyttäviä ja/tai pahoinvointia aiheuttavia vaikutuksia. Niitä on kehitetty kemiallisiksi taisteluaineiksi ensimmäisestä maailmansodasta lähtien. Toisen maailmansodan jälkeen arseeniyhdisteiden hävittäminen on tapahtunut hautaamalla niitä mereen ja maaperään. Ajan kuluessa yhdisteet vuotavat säilytysastioistaan ympäristöön aiheuttaen vaaraa ympäristölle. Yhdisteet hapettuvat, metyloituvat ja hydrolysoituvat joutuessaan ympäristöön joko veden, hapen tai maaperän bakteeritoiminnan johdosta. Tässä tutkielmassa käsitellään kemiallisina taisteluaineina käytettyjä fenyyliarseeniyhdisteitä, niiden hajoamistuotteita sekä arseeniyhdisteiden metaboliaa ja toksisuutta. Koska arseeni(III)yhdisteet reagoivat endogeenisten tioliryhmien kanssa, on niiden todettu erittyvän nisäkkäillä sappeen glutationikonjugaatteina. Glutationi on solunsisäinen tripeptidi, jolla on tärkeä rooli solunsisäisissä puolustusmekanismeissa. Se pystyy myös pelkistämään ja konjugoitumaan elimistöön joutuneen vierasaineen kanssa muodostaen vesiliukoisemman yhdisteen, joka pystytään erittämään sappeen. Muodostuneet konjugaatit ovat epästabiileja ja niiden määrittäminen biologisesta materaalista on haastavaa, mutta ei mahdotonta. Määritettäessä biologisesta materiaalista arseeniyhdisteiden konjugaatteja, tarvitaan yhdisteille puhtaita malliaineita sekä sisäisen standardin menetelmä. Tutkielman kokeellinen osio käsittelee fenyyliarseeniyhdisteiden glutationikompleksien valmistusta, puhdistusta ja tunnistusta. Tunnistusmenetelminä on käytetty pääasiassa LC-MSmenetelmiä sekä 1H NMR-spektroskopiaa. Kokeellinen osio käsittelee myös eri vaihtoehtoja sisäisen standardin valmistukseen. Valmistetut kompleksit osoittautuivat epästabiileiksi vesiliuoksessa ja ne alkavat hajota eientsymaattisen hydrolyysin vaikutuksesta nopeasti; kolmen kuukauden säilytyksen jälkeen kaikki kompleksit olivat hajonneet. Kompleksit hajoavat lisäksi LC-analyysin aikana joko kolonnimateriaalin tai käytetyn eluentin vaikutuksesta.

Positroniemissiotomografia eli PET-kuvantaminen perustuu positroni-elektroniannihilaatiotapahtumassa syntyvien gammakvanttien detektointiin. PET-kuvantamisessa käytetään positroniemittereitä kuten hiili-11, typpi-13, happi-15, fluori-18, gallium-68 sekä jodi124. 18F-Isotoopin ainutlaatuisuus ja sen laaja käyttö PET-kuvantamisessa selittyy sen pitkällä 109,8 minuutin puoliintumisajalla sekä beetahiukkasen lyhyellä kantamalla väliaineessa. PET-kuvantamisessa kuvan laatuun vaikuttaa radiolääkeaineen kohdespesifisyys sekä leimatun lääkeaineen poistuminen kohteen ulkoisesta kudoksesta nopeasti. Esikohdennettu kaksivaiheinen bio-ortogonaalinen kemia mahdollistaa tarkan kohdespesifisyyden, radiolääkeaineen nopean poistumisen verenkierrosta ja kuvantamiskohteen ympäröivästä kudoksesta sekä terveen kudoksen minimoidun säteilyaltistuksen. Tetratsiinin sekä trans-syklo-okteenin välinen käänteisesti elektronivajaa Diels-Alder reaktio (IEDDA) on yksi nopeimmista tunnetuista bio-ortogonaalisista reaktioista. Erikoistyön tarkoituksena oli syntetisoida sekä 18F-leimata IEDDA-reaktioon soveltuva uusi lipofiilinen tetratsiini-radiolääkeaine. Lääkeaine puhdistettiin nestekromatografisilla menetelmillä (HPLC, FPLC) ja sen rakenne varmistettiin 1D- ja 2D-NMR-spektroskopialla sekä massaspektrometrialla (ESI-TOF MS). Erikoistyössä määritettiin 18F-leimatun radiolääkeaineen lipofiilisyyttä kuvaava LogD-arvo, jonka perusteella arvioitiin lääkeaineen soveltuvuutta aivojen esikohdennettuun PETkuvantamiseen. Aivokuvantamiseen soveltuvalla lääkeaineella ideaalinen LogD-arvo sijoittuu välille 2,0–3,5, jolloin lääkeaineen voidaan olettaa ylittävän veri-aivoesteen. 18F-Leimattavan lääkeaineen esiasteen eli prekursorin synteesissä amidisidoksen muodostusreaktio sekä tert-butyylioksikarbamaatti-suojaryhmän poisto onnistuivat 65 % saannoilla. Oksiimin muodostus onnistui hyvällä 90 % saannolla. Prekursorin emäksisissä olosuhteissa tapahtuvan 18F-suoraleimauksen saannoksi saatiin 21 %. Työssä kehitettiin kaksivaiheinen leimausmenetelmä prekursorin pH-herkän oksiimisidoksen vuoksi. Kaksivaiheisessa menetelmässä 18F-leimausta seurasi oksiimin muodostusreaktio. Näin vältyttiin molekyylin hajoamiselta. Kaksivaiheisella leimauksella 18F-fluoraussaantoksi saatiin 78 %:a. Radiolääkeaineen puoliintumisaikakorjatuksi saannoksi tuotetusta kokonaisaktiivisuudesta määritettiin 16 %. Tavoitteena oli saavuttaa vähintään 10 % saanto. Radiolääkeaineelle määritettiin LogD-arvo fysiologisessa pH:ssa 7,4 Shake flask-uuttomenetelmällä. LogD-arvoksi määritettiin 2,1 ± 0,13. LogD-arvon perusteella lääkeaineella on optimaalinen lipofiilisyys veriaivoesteen läpäisylle. Radiolääkeaineen soveltuvuus aivokuvantamiseen tulee vielä selvittää stabilisuuskokeilla, määrittämällä lääkeaineen biodistribuutio sekä suorittamalla aivojen in vivo PET-kuvantaminen.